福辛普利聯(lián)合美托洛爾對(duì)心力衰竭病人心臟重構(gòu)及神經(jīng)內(nèi)分泌激素的影響

， ， ，，，，

心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段，發(fā)病率和死亡率較高。目前，臨床治療心力衰竭無(wú)特殊有效手段，以改善臨床癥狀為主，防止和延緩心臟重構(gòu)的進(jìn)展[1]。有研究顯示，正性肌力藥、利尿劑及血管擴(kuò)張藥等傳統(tǒng)心力衰竭治療藥物作用單一，改善臨床癥狀同時(shí)可能導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌激素的異常激活，使病情惡化[2]。近年來(lái)，大量研究證實(shí)β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)等神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑對(duì)減輕癥狀、增加運(yùn)動(dòng)耐量及改善生存率具有明顯效果[3-4]，但二者聯(lián)合能否進(jìn)一步提高其臨床療效缺乏足夠證據(jù)。本研究采用福辛普利聯(lián)合美托洛爾治療心力衰竭，分析其對(duì)心臟重構(gòu)及神經(jīng)內(nèi)分泌激素的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2014年1月—2016年9月我院收治的慢性心力衰竭病人192例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①均明確診斷，美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能Ⅱ級(jí)～Ⅳ級(jí)，伴有神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂；②近3個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)β-受體阻滯劑、ACEI治療，且無(wú)藥物過(guò)敏史；③排除惡性腫瘤、呼吸衰竭、嚴(yán)重感染及肝腎功能異常者。男104例，女88例；年齡42歲～78歲(61.7歲±5.7歲)；病程1年～11年(6.2年±1.7年)；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?4例，冠心病50例，風(fēng)濕性心臟病38例，擴(kuò)張型心肌病22例，其他8例；心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)31例，Ⅲ級(jí)107例，Ⅳ級(jí)54例。將所有病人隨機(jī)分為福辛普利組、美托洛爾組和福辛普利聯(lián)合美托洛爾組(聯(lián)合組)，各64例。3組病人性別、年齡、病程及心功能分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 所有病人入院接受常規(guī)檢查后，均給予洋地黃、利尿劑及硝酸鹽類等藥物進(jìn)行對(duì)癥治療。病情穩(wěn)定后，福辛普利組給予福辛普利(浙江華海藥業(yè)股份有限公司；批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20064148)每日5 mg，若無(wú)不良反應(yīng)逐漸增加劑量，最大劑量不超過(guò)每日40 mg；美托洛爾組給予美托洛爾(商品名：倍他樂(lè)克，阿斯利康制藥有限公司，批號(hào)：0803015)每日25 mg，每日2次口服，治療1周～2周根據(jù)心功能狀態(tài)逐步遞增劑量，最大劑量為每日100 mg，或增至個(gè)體最大耐受劑量。聯(lián)合組為福辛普利、美托洛爾兩藥合用，服用方法同上。所有病人均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 心功能測(cè)定 采用日本Philips iE33型多普勒彩色超聲診斷儀，探頭頻率為2 MHz～4 MHz，分別于治療前后進(jìn)行心臟彩超檢查，測(cè)量左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)等左心室結(jié)構(gòu)指標(biāo)，同時(shí)取心尖四腔心切面；采用改良Simpson單平面法測(cè)量左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，正常值范圍為55%～75%。

1.3.2 神經(jīng)內(nèi)分泌激素檢測(cè) 所有研究對(duì)象分別于治療前后抽取肘正中靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min，分離血漿，-70 ℃冰箱保存?zhèn)錂z。采用放射免疫分析法檢測(cè)血漿腎素(PRA)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)、內(nèi)皮素(ET)水平。

1.3.3 不良反應(yīng) 觀察并記錄所有病人治療期間的主要不良心血管事件(MACE)、惡心嘔吐、頭暈、輕度皮疹等不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 3組病人治療前后左心室結(jié)構(gòu)及功能比較 治療前，3組LVESD、LVEDD、LVEF比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后3組病人各指標(biāo)均顯著改善，且聯(lián)合組均優(yōu)于福辛普利組、美托洛爾組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；福辛普利組與美托洛爾組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

組別n時(shí)間LVESD(mm)LVEDD(mm)LVEF(%)福辛普利組64治療前42.56±3.5458.02±6.6135.15±7.30治療后37.23±2.161)2)53.23±5.081)2)39.17±5.841)2)美托洛爾組64治療前42.06±3.8857.53±6.0135.14±7.52治療后38.12±2.571)2)52.24±5.431)2)40.07±6.911)2)聯(lián)合組 64治療前42.16±3.7557.55±6.1835.27±7.39治療后35.82±1.221)48.96±5.601)47.53±5.461) 與同組治療前比較,1)P<0.05;與聯(lián)合組治療后比較,2)P<0.05。

2.2 3組病人血漿神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平比較 治療后，3組病人血漿PRA、AngⅡ、ALD、ET水平均明顯降低，但聯(lián)合組各指標(biāo)下降程度顯著大于福辛普利組、美托洛爾組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。福辛普利組與美托洛爾組血漿神經(jīng)內(nèi)分泌激素比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

組別n時(shí)間PRA[ng/(mL·h)]AngⅡ(pg/mL)ALD(pg/mL)ET(pg/mL)福辛普利組64治療前7.03±1.3283.04±12.20178.04±41.1453.92±9.75治療后6.04±0.741)2)68.28±10.181)2)160.12±33.651)2)41.64±13.041)2)美托洛爾組64治療前7.28±1.2984.46±11.70173.63±45.4355.16±10.47治療后6.14±0.941)2)70.91±9.531)2)157.94±30.761)2)40.69±12.031)2)聯(lián)合組 64治療前7.11±1.3686.84±12.39180.93±42.4353.19±10.16治療后4.39±0.571)42.21±8.141)130.06±30.131)33.79±10.031) 與同組治療前比較,1)P<0.05;與聯(lián)合組治療后比較,2)P<0.05。

2.3 3組不良反應(yīng)比較 治療期間3組病人均未出現(xiàn)肝、腎功能及電解質(zhì)明顯變化。美托洛爾組3例出現(xiàn)MACE，聯(lián)合組4例出現(xiàn)MACE，主要發(fā)生在增加劑量期間，減量處理后緩解。3組MACE、惡心嘔吐、輕度皮疹、頭暈發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例(%)

3 討 論

心臟重構(gòu)作為心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的基本分子機(jī)制已達(dá)成共識(shí)，主要表現(xiàn)為心室壁肥厚、心室擴(kuò)大[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活是心力衰竭發(fā)病過(guò)程的重要病理生理基礎(chǔ)，交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的過(guò)度激活與其病情進(jìn)展關(guān)系密切[6]。心力衰竭病人的心臟無(wú)法為機(jī)體提供足夠血液，無(wú)法滿足組織代謝的營(yíng)養(yǎng)需求，誘發(fā)多種細(xì)胞因子及內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌因子激活，出現(xiàn)心肌重構(gòu)、心肌損傷、心功能惡化等并發(fā)癥。因此，心力衰竭的治療方法從改善血流動(dòng)力學(xué)方面逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)檗卓股窠?jīng)內(nèi)分泌的激活、逆轉(zhuǎn)或改善心室重構(gòu)及改善生活質(zhì)量[7]。

β受體阻滯劑、ACEI均為常用的神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑，目前廣泛用于心功能不全等疾病的治療。ACEI通過(guò)降低外周及中樞AngⅡ活性及交感活性，抑制兒茶酚胺的釋放及交感神經(jīng)興奮性，擴(kuò)張血管，排鈉利尿，達(dá)到降低血管阻力、增加心排血量的目的。ACEI可抑制心肌纖維化，提高血管及心肌順應(yīng)性，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)[8]。美托洛爾對(duì)心力衰竭的治療機(jī)制主要包括：降低外周循環(huán)阻力，減少耗氧，降低心臟后負(fù)荷；阻斷交感神經(jīng)的過(guò)度激活，減少兒茶酚胺釋放和效應(yīng)；降低心率，改善左心室舒張功能，提高心肌收縮力[9]。

本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用β受體阻滯劑、ACEI治療后，病人LVESD、LVEDD、LVEF均顯著改善，但聯(lián)合組各項(xiàng)指標(biāo)的改善效果更顯著。可見，雖然兩藥治療心力衰竭的作用機(jī)制不同，但均可針對(duì)其發(fā)生、發(fā)展機(jī)制干預(yù)心臟重構(gòu)，二者在治療上具有協(xié)同和疊加效應(yīng)。有研究結(jié)果顯示，在ACEI治療基礎(chǔ)上加用β受體阻滯劑可使心力衰竭病人的死亡危險(xiǎn)降低34%以上[10]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3組病人血漿PRA、AngⅡ、ALD、ET水平治療后均明顯降低，且聯(lián)合組各項(xiàng)指標(biāo)下降程度顯著；福辛普利組與美托洛爾組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示ACEI、β受體阻滯劑抑制交感神經(jīng)活性，保護(hù)內(nèi)皮功能方面可發(fā)揮基本同等效應(yīng)，說(shuō)明同時(shí)抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS系統(tǒng)治療心力衰竭可獲得較大益處。有研究顯示，聯(lián)合應(yīng)用福辛普利和美托洛爾可減少心肌局部AngⅡ釋放，進(jìn)一步降低AngⅡ與ET水平[11]。

綜上所述，福辛普利聯(lián)合美托洛爾治療心力衰竭可有效改善臨床癥狀，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，改善心功能，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平，且未增加不良反應(yīng)。但由于本研究樣本量有限，治療時(shí)間較短，其遠(yuǎn)期療效及對(duì)病人預(yù)后的影響需要大樣本的前瞻性研究予以驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)：

[1] 馬金浩.美托洛爾與依那普利聯(lián)合治療慢性心力衰竭46例療效觀察[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師(醫(yī)學(xué)專業(yè)),2011,13(6)：36.

[2] Petersen M,Andersen JT,Jimenez-Solem E,et al.Effect of specific ADRB1/ADRB2/AGT genotype combinations on the association between survival and carvedilol treatment in chronic heart failure:a substudy of the ECHOS trail[J].Pharmacogenet Genom,2012,22(10):709-715.

[3] 劉志,華琦.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和β受體阻滯劑在慢性心力衰竭中的應(yīng)用[J].中華老年心腦血管病雜志,2012,14(4):447-448.

[4] 吳學(xué)思,胡大一.重視對(duì)慢性心力衰竭的藥物規(guī)范治療[J].中華心血管病雜志,2011,39(1):24-25.

[5] 徐廣成.貝那普利與美托洛爾聯(lián)合治療慢性心力衰竭對(duì)心率變異性的影響觀察[J].重慶醫(yī)學(xué),2011,40(1)：1137-1138.

[6] 趙昱.美托洛爾和卡維地洛治療慢性心力衰竭的臨床療效比較 [J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2013,11(1)：576-577.

[7] 羅世紅,賈玲.神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平對(duì)評(píng)估射血分?jǐn)?shù)正常的老年心力衰竭患者心功能的價(jià)值[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2010,20(11):1678-1680.

[8] 李志強(qiáng).貝那普利聯(lián)合美托洛爾治療慢性心力衰竭患者的臨床療效分析[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2013,17(7):80-87.

[9] Moosmann B,Behl C.Selenoprotein synthesis and side-effects of statins [J].Lancet,2014,12(363):892-894.

[10] 孟輝,王宇平.比索洛爾和美托洛爾對(duì)慢性心力衰竭患者心臟功能及血漿腦鈉肽水平的影響[J].醫(yī)學(xué)綜述,2016,22(17):2492-2494.

[11] 楊春,陶衛(wèi)東.美托洛爾聯(lián)用福辛普利治療充血性心力衰竭患者臨床療效分析[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2011,5(12):77-79.