益氣活血湯聯(lián)合丁苯酞對(duì)缺血性腦卒中病人血清UA、ET-1、PTX-3、sICAM-1及神經(jīng)功能的影響

缺血性腦卒中是臨床的常見(jiàn)疾病，占所有腦卒中的60%～80%，主要由于各種原因所致的局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙，引起腦卒中發(fā)生缺血、缺氧壞死，出現(xiàn)一系列的神經(jīng)功能缺失表現(xiàn)[1]。該病發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，病理基礎(chǔ)主要是腦動(dòng)脈粥樣硬化，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外均有學(xué)者提出，血清尿酸(UA)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、正五聚體蛋白-3(PTX-3)、可溶性黏附分子(sICAM-1)在該病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，且與病人神經(jīng)功能缺損程度密切相關(guān)，對(duì)上述血清指標(biāo)檢測(cè)可幫助了解疾病變化[2-3]。丁苯酞軟膠囊具有神經(jīng)保護(hù)作用，可在腦缺血病理的多個(gè)環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用，有助于改善缺血性腦卒中病人神經(jīng)缺損功能[4]。隨著中西醫(yī)結(jié)合治療模式的廣泛開(kāi)展，較多研究證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合治療缺血性腦卒中病人獲得較好療效。中醫(yī)認(rèn)為，缺血性腦卒中主要以氣虛為根本、血瘀為病邪核心，治療以益氣活血為主[5-6]。本研究旨在探討益氣活血湯聯(lián)合丁苯酞治療缺血性腦卒中的臨床效果，并觀(guān)察其對(duì)血清UA、ET-1、PTX-3、sICAM-1及神經(jīng)功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年2月—2017年2月我院就診的98例缺血性腦卒中病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且通過(guò)CT、磁共振成像(MRI)等確診；年齡40歲～75歲；病人及其家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有腦卒中后遺癥；近期內(nèi)有重大創(chuàng)傷、手術(shù)史；近3個(gè)月內(nèi)服用過(guò)免疫抑制劑；合并肺部、泌尿系統(tǒng)感染；肝、腎功能、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等嚴(yán)重障礙；意識(shí)障礙；對(duì)研究藥物過(guò)敏。采用抽簽法分為觀(guān)察組和對(duì)照組，各49例。觀(guān)察組男27例，女22例，年齡43歲～74歲(58.84歲±4.29歲)；對(duì)照組男30例，女19例，年齡42歲～74歲(59.02歲±4.17歲)。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組均給予降壓、降脂、抗血小板聚集、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞、改善腦部微循環(huán)、清除自由基、保護(hù)神經(jīng)、抗感染及其余對(duì)癥藥物等常規(guī)處理措施。對(duì)照組使用丁苯酞軟膠囊(規(guī)格：每粒0.1 g，石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299)，每次0.2 g，每日3次。觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣活血湯治療，藥方組成：黃芪20 g，丹參15 g，雞血藤15 g，川芎9 g，五靈脂9g，延胡索9g，地龍9g，膽南星6g，甘草6 g，水煎劑300 mL，每日1劑，分早晚兩次服用。兩組均連續(xù)治療1個(gè)月。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) 血清因子：抽取病人空腹靜脈血3 mL，離心分離血清后，使用速率法檢測(cè)血清UA，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清ET-1、PTX-3和sICAM-1，試劑盒均購(gòu)于美國(guó)R&D公司，儀器使用奧地利TECAN Sunrise型酶標(biāo)儀。神經(jīng)功能缺損程度：以美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分[8]進(jìn)行評(píng)價(jià)，分?jǐn)?shù)越高，表明神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。日常生活能力：以Barthel指數(shù)[9]評(píng)價(jià)，分值0分～100分，分?jǐn)?shù)越高表明日常生活能力越佳。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[10]，基本痊愈：病情程度分級(jí)0級(jí)，NIHSS評(píng)分減少程度≥90%；顯著進(jìn)步：病情程度分級(jí)1級(jí)～3級(jí)，NIHSS評(píng)分減少程度<90%，但≥45%；進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少程度<45%，但≥18%；無(wú)變化：NIHSS評(píng)分減少程度<18%；惡化：NIHSS評(píng)分升高。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清UA、ET-1、PTX-3、sICAM-1比較 治療前，兩組血清UA、ET-1、PTX-3、sICAM-1比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組血清治療后UA、ET-1、PTX-3、sICAM-1均明顯降低(P<0.05)；治療后觀(guān)察組血清UA、ET-1、PTX-3、sICAM-1明顯低于對(duì)照組(P<0.01)。詳見(jiàn)表1。

組別n UA(μmol/L) 治療前治療后 ET-1(ng/L) 治療前治療后觀(guān)察組49412.37±37.62302.56±23.101)71.34±5.1750.32±4.831)對(duì)照組49413.18±37.53356.28±26.831)71.42±5.0858.27±4.951)t值 -0.107-10.621-0.077-8.047P0.9150.0000.9390.000組別 PTX-3(ng/mL) 治療前治療后 sICAM-1(ng/L) 治療前治療后觀(guān)察組0.98±0.120.43±0.041)352.17±26.84248.53±23.401)對(duì)照組0.96±0.130.57±0.081)353.83±26.16279.16±24.591)t值0.791-10.957-0.310-6.317P0.4310.0000.7570.000 與同組治療前比較,1)P<0.05。

2.2 兩組NIHSS評(píng)分比較 治療前兩組NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，兩組治療后NIHSS評(píng)分均顯著降低(P<0.05)；治療后觀(guān)察組NIHSS評(píng)分較對(duì)照組降低明顯(P<0.01)。詳見(jiàn)表2。

2.3 兩組Barthel指數(shù)比較 治療前兩組Barthel指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，兩組治療后Barthel指數(shù)均顯著升高(P<0.05)；治療后觀(guān)察組Barthel指數(shù)明顯高于對(duì)照組(P<0.01)。詳見(jiàn)表3。

2.4 兩組臨床療效比較 觀(guān)察組臨床療效總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

組別n治療前治療后觀(guān)察組4949.84±4.5265.83±4.931)對(duì)照組4950.05±4.3757.21±4.581)t值-0.2348.967P0.8160.000 與同組治療前比較,1)P<0.05。

表4 兩組臨床療效比較 例(%)

3 討 論

缺血性腦卒中是由于腦部供血?jiǎng)用}狹窄或閉塞、腦供血不足所致的一種腦組織壞死疾病，可引發(fā)病人神經(jīng)功能缺損，對(duì)其生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。目前對(duì)該病的治療主要采取降壓、降脂、抗血小板聚集、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞、改善腦部微循環(huán)等常規(guī)處理措施，加以相應(yīng)藥物對(duì)癥治療為主[11]。丁苯酞膠囊是臨床上的一種新藥，其主要通過(guò)一氧化氮合酶-一氧化氮-環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(NOS-NO-cGMP)系統(tǒng)發(fā)揮藥效，繼而阻斷疾病進(jìn)展，且具有神經(jīng)保護(hù)作用，但單獨(dú)使用該藥臨床療效不佳[12-13]。

缺血性腦卒中納入中醫(yī)“中風(fēng)”范疇，其病理機(jī)制包含風(fēng)、火、氣、痰、風(fēng)、虛，病機(jī)特點(diǎn)是“本虛標(biāo)實(shí)”，多種因素在機(jī)體共同作用，致使肺腑功能失調(diào)、氣血不足、瘀血阻滯于腦而發(fā)病[14]。本研究使用的益氣活血湯主要包含黃芪、丹參、雞血藤、川芎、五靈脂、延胡索、地龍、膽南星、甘草，其中黃芪可升陽(yáng)舉陷、健脾益氣，并具有降壓、降脂、抗血栓、擴(kuò)張外周血管等作用；丹參化瘀止痛、活血調(diào)經(jīng)、安神除煩，現(xiàn)代藥理學(xué)顯示，丹參的有效成分可擴(kuò)張血管、抗血小板聚集，具有改善微循環(huán)作用，有助于改善血液黏稠度，且可降脂、降壓、抗炎等，可抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[14]；雞血藤可調(diào)經(jīng)通絡(luò)、補(bǔ)血行血，具有雙向免疫調(diào)節(jié)功效；川芎止痛祛風(fēng)、益氣活血，其所含的川芎嗪可擴(kuò)張腦血管，降低血管阻力，增加腦部血流量，且可抗血小板聚集，預(yù)防血栓形成[15]；五靈脂止血化瘀、止痛活血；延胡索活血益氣、止痛，具有鎮(zhèn)靜、催眠等功效；地龍通絡(luò)定驚、清熱涼血；膽南星西風(fēng)定驚、化痰清熱；甘草益氣補(bǔ)脾、清熱止痛，并調(diào)和諸藥。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合益氣活血湯病人NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)改善程度均明顯優(yōu)于單獨(dú)使用丁苯酞病人，表明中西醫(yī)結(jié)合模式在改善病人神經(jīng)缺損程度及日常生活能力的效果顯著。孫韶剛[16]以益氣活血為治療原則，將自擬益氣活血湯用于缺血性腦卒中病人，證實(shí)其在改善神經(jīng)功能、血液流變學(xué)較常規(guī)西醫(yī)治療更具優(yōu)勢(shì)，與本研究結(jié)果相似。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合益氣活血湯治療病人的臨床療效總有效率高達(dá)87.76%，明顯高于單獨(dú)使用丁苯酞病人的69.39%，顯示聯(lián)合用藥更有助于提高臨床療效。

血清UA作為嘌呤代謝產(chǎn)物，其水平升高可刺激內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞釋放大量炎癥因子和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和心血管事件發(fā)生率。已有較多報(bào)道顯示，血清UA可作為心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且高尿酸血癥是引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與高血壓、冠心病、腦卒中、心血管事件的發(fā)生率和死亡率關(guān)系密切[17-18]。Kawase等[19]報(bào)道證實(shí)，缺血性腦卒中病人血清UA表達(dá)明顯較健康人群高，且與神經(jīng)功能缺損程度密切相關(guān)。ET-1的合成主要來(lái)自血管內(nèi)皮細(xì)胞，生理功能主要是收縮血管，高濃度ET-1可增加成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等合成，增厚血管內(nèi)皮，加重血管阻力，繼而加劇腦部的缺氧、缺血狀態(tài)，損傷神經(jīng)功能[20]。PTX-3作為長(zhǎng)鏈五聚體蛋白，屬于炎癥急性期反應(yīng)蛋白家屬，其可在白介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)刺激下，由巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等分泌并釋放入血，對(duì)其檢測(cè)有助于了解血管炎癥狀態(tài)和斑塊不穩(wěn)定性[21]。Kouchaki等[22]研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中病人血清PTX-3表達(dá)明顯升高，主要由于缺血、缺氧引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)和過(guò)度的炎癥刺激所致。sICAM-1是與腦缺血再灌注損傷之間存在密切關(guān)系的一種黏附分子，正常狀況下，其表達(dá)較低；機(jī)體受到炎癥刺激時(shí)，其表達(dá)明顯增加，并參與組織損傷[23]。劉志杰等[24]報(bào)道顯示，高水平sICAM-1可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，破壞血腦屏障，繼而對(duì)神經(jīng)功能造成損傷。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合益氣活血湯病人血清UA、ET-1、PTX-3、sICAM-1降低程度均明顯優(yōu)于單獨(dú)使用丁苯酞病人，分析原因是由于益氣活血湯中黃芪、丹參、雞血藤、川芎、延胡索等成分均具有抗炎效果，且中藥治療具有多靶點(diǎn)、多方面的治療優(yōu)勢(shì)，因此，血清UA、ET-1、PTX-3、sICAM-1得到明顯降低，這可能是應(yīng)用該方式治療病人的神經(jīng)功能改善程度更明顯的內(nèi)在機(jī)制之一。

綜上所述，缺血性腦卒中病人應(yīng)用益氣活血湯聯(lián)合丁苯酞治療效果顯著，有利于病人神經(jīng)缺損功能及日常生活能力的改善，其內(nèi)在機(jī)制可能與抑制血清UA、ET-1、PTX-3、sICAM-1的表達(dá)有關(guān)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 張薇,范宇威,高靜,等.腦卒中流行病學(xué)調(diào)查相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué),2014,22(6):699-703.

[2] Chan YH,Hai JJ,Lau KK,et al.PR interval prolongation in coronary patients or risk equivalent:excess risk of ischemic stroke and vascular pathophysiological insights[J].BMC Cardiovasc Disord,2017,17(1):233.

[3] 王萍,韓耀風(fēng),趙天予,等.中國(guó)人群腦卒中發(fā)病影響因素Meta分析[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2016,43(16):2893-2896.

[4] Tian X,He W,Yang R,et al.Dl-3-n-butylphthalide protects the heart against ischemic injury and H9c2 cardiomyoblasts against oxidative stress:involvement of mitochondrial function and biogenesis[J].J Biomed Sci,2017,24(1):38.

[5] Zhang YQ,Wang SS,Zhu WL,et al.Deciphering the pharmacological mechanism of the Chinese formula huanglian-jiedu decoction in the treatment of ischemic stroke using a systems biology-based strategy[J].Acta Pharmacol Sin,2015,36(6):724-733.

[6] 張曉莉,唐朝正,賈杰.中西醫(yī)治療腦卒中后肩手綜合征現(xiàn)狀分析[J].中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2015,30(3):294-298.

[7] 中華醫(yī)學(xué)神經(jīng)病學(xué)會(huì)分會(huì)腦血管病學(xué)組.中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,43(5):246-257.

[8] 蔡業(yè)峰,賈真,張新春,等.美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)中文版多中心測(cè)評(píng)研究——附537例缺血中風(fēng)多中心多時(shí)點(diǎn)臨床測(cè)評(píng)研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2008,31(7):494-498.

[9] 李奎成,唐丹,劉曉艷,等.國(guó)內(nèi)Barthel指數(shù)和改良Barthel指數(shù)應(yīng)用的回顧性研究[J].中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2009,24(8):737-740.

[10] 國(guó)家中醫(yī)藥管理局腦病急癥協(xié)作組.中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行)[J]．北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),1996,19(1):55-56.

[11] 高峰.急性缺血性腦卒中血管內(nèi)治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)[J].中國(guó)腦血管病雜志,2014,94(10):472-560.

[12] Yan H,Yan Z,Niu X,et al.Dl-3-n-butylphthalide can improve the cognitive function of patients with acute ischemic stroke:a prospective intervention study[J].Neurol Res,2017,39(4):337-343.

[13] 高星樂(lè),陳力宇,孫樂(lè)球,等.依達(dá)拉奉聯(lián)合丁苯酞治療急性缺血性腦卒中的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2015,31(16):1569-1571.

[14] Hung IL,Hung YC,Wang LY,et al.Chinese herbal products for ischemic stroke[J].Am J Chin Med,2015,43(7):1365-1379.

[15] 楊珍,周惠芬,周鵬,等.川芎、黃芪有效成分配伍對(duì)缺氧腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響[J].中草藥,2015,46(9):1326-1332.

[16] 孫韶剛.益氣活血湯對(duì)缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能及血液流變學(xué)的影響[J].陜西中醫(yī),2015,36(7):808-809.

[17] Shi X,Yang J,Wang L,et al.Prospective study of serum uric acid levels and stroke in a Chinese hypertensive cohort[J].Clin Exp Hypertens,2017,39(6):527-531.

[18] 杜鵑,馬驍,賴(lài)婭莉,等.尿酸、膽紅素和同型半胱氨酸血癥與缺血性腦卒中的關(guān)系分析[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2015,19(8):1271-1274.

[19] Kawase S,Kowa H,Suto Y,et al.Association between serum uric acid level and activity of daily living in Japanese patients with ischemic stroke[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2017,26(9):1960-1965.

[20] Sheng T,Zhang X,Wang S,et al.Endothelin-1-induced mini-stroke in the dorsal hippocampus or lateral amygdala results in deficits in learning and memory[J].J Biomed Res,2015,29(5):362-369.

[21] 侯永革,王菁,王俊剛,等.缺血性腦卒中患者血清PTX-3水平變化及阿托伐他汀的干預(yù)效果[J].河北醫(yī)藥,2014,36(24):3755-3757.

[22] Kouchaki E,Babamohammadi A,Nikoueinejad H,et al.Association of serum levels of pentraxin-3,M-ficolin,and surfactant protein A with the severity of ischemic stroke[J].Iran J Allergy Asthma Immunol,2017,16(2):140-146.

[23] Jiménez MC,Rexrode KM,Kotler G,et al.Association between markers of inflammation and total stroke by hypertensive status among women[J].Am J Hypertens,2016,29(9):1117-1124.

[24] 劉志杰,張春玲,高秀蘭.瀉熱化痰法對(duì)急性腦梗死痰熱證的血清sICAM-1、IL-6水平的影響[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2016,11(21):216-217.