抗菌藥物透過(guò)血腦屏障的研究進(jìn)展

范婷 趙志剛

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染一直都是神經(jīng)外科面臨的一大難題，尤其在圍手術(shù)期，患者一旦發(fā)生感染，將嚴(yán)重影響臨床療效與預(yù)后，甚至危及生命。雖然抗菌藥物廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療與預(yù)防，但由于血腦屏障的存在，部分抗菌藥物難以有效通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，達(dá)到有效抗菌濃度，從而影響抗感染效果。因此，通過(guò)對(duì)抗菌藥物透過(guò)血腦屏障的研究，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療與預(yù)防提供重要的理論依據(jù)和用藥指導(dǎo)，現(xiàn)綜述如下。

1 血腦屏障與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療

血腦屏障（blood-brain barrier， BBB）是由腦內(nèi)的血管內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)各種連接蛋白彼此緊密相連，并與周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞相互作用形成的特殊的細(xì)胞屏障系統(tǒng)，用于保證大腦的能量供給和微環(huán)境的穩(wěn)定[1]。血腦屏障的存在對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷與治療是一把雙刃劍。一方面，血腦屏障嚴(yán)格限制血液中的神經(jīng)毒性物質(zhì)、炎癥因子、免疫細(xì)胞等進(jìn)入CNS，并將CNS 中的代謝產(chǎn)物和神經(jīng)毒性物質(zhì)排出腦外[2]；另一方面，血腦屏障也成為治療藥物到達(dá)腦脊液與腦組織的天然屏障，給中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療帶來(lái)重大挑戰(zhàn)[3]。

2 影響藥物透過(guò)血腦屏障的因素

藥物透過(guò)血腦屏障受多種因素的影響：①藥物的理化性質(zhì)：藥物的分子量、脂溶性、電離程度。一般來(lái)說(shuō)，藥物的分子量越小、脂溶性越高、血漿中電離程度越小的藥物，更容易透過(guò)血腦屏障[4]。②藥物的血漿蛋白結(jié)合率：藥物與血漿蛋白結(jié)合率越低，其透過(guò)血腦屏障的能力就越高[5]。③血漿-腦脊液pH梯度：當(dāng)腦膜發(fā)生炎癥時(shí)，腦脊液的pH值下降，使血漿-腦脊液pH梯度增加，從而增加藥物的通透率。④腦脊液的蛋白質(zhì)濃度：當(dāng)腦膜發(fā)生炎癥時(shí)，腦脊液中的蛋白質(zhì)濃度升高，導(dǎo)致游離藥物濃度降低，削弱其透過(guò)血腦屏障的能力[6]。⑤腦脊液與血液間的滲透壓：改變腦組織與血液間的滲透壓，可以瞬時(shí)改變腦血管內(nèi)皮細(xì)胞連接蛋白的分布，增大其血腦屏障通透性[7]。⑥內(nèi)向載體親和力：血腦屏障上存在一些內(nèi)向載體，用于小分子藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，當(dāng)藥物與這些載體的親和力越高，越容易透過(guò)血腦屏障[8]。⑦其他：藥物的相互作用、局部腦血流量、藥物運(yùn)載體、給藥方式等都會(huì)影響藥物透過(guò)血腦屏障。

3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病原菌分布與耐藥現(xiàn)狀

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病原菌分布：有研究統(tǒng)計(jì)了1997年8月～2006年9月送檢的970株腦脊液標(biāo)本中分離出的致病菌，發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病原菌分布有以下特點(diǎn)：①以革蘭陽(yáng)性球菌（70%）為主，其中又以凝固酶陰性葡萄球菌（62.1%，表皮葡萄球菌在其中占第一位，為25.2%）為主，其次為金黃色葡萄球菌（9.4%）、腸球菌屬（2.8%）。②革蘭陰性桿菌僅占約25.2%，其中以不動(dòng)桿菌屬（6.9%）及腸桿菌屬（5.0%）為主，銅綠假單胞菌、大腸桿菌及肺炎克雷伯菌分別各占約2%[9]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病原菌耐藥現(xiàn)狀：中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病原菌耐藥情況嚴(yán)重，革蘭陽(yáng)性菌中，金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌對(duì)甲氧西林耐藥率分別高達(dá)68%和93.3%，對(duì)常用抗菌藥物均高度耐藥，但對(duì)萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺仍保持高度敏感性。革蘭陰性病原菌中腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）的比例高達(dá)75%，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)多數(shù)臨床常用抗菌藥物的耐藥率均超過(guò)30%[10]。

4 各類(lèi)抗菌藥透過(guò)血腦屏障的能力

4.1 β內(nèi)酰胺類(lèi) β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物分子量約為400 Da，血漿蛋白結(jié)合率為 0～95%，pKa值為 2.75～4，呈弱酸性[11]。此類(lèi)藥物的特點(diǎn)是對(duì)于敏感菌存在較高的抗菌活性、副作用發(fā)生率相對(duì)較低。此類(lèi)藥物在有炎癥腦脊液中的濃度高于無(wú)炎癥腦脊液中的濃度。

青霉素類(lèi)藥物對(duì)流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌及肺炎鏈球菌引起的腦膜炎一直有很好的療效，但耐藥率也在逐年升高，故可以與β內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)用以增強(qiáng)療效[12]。

頭孢菌素類(lèi)藥物中，一代、二代頭孢菌素的血腦通透性較低。一代頭孢菌素中頭孢唑林在有炎癥腦脊液中和無(wú)炎癥腦脊液中都無(wú)法測(cè)出藥物濃度[13]。二代頭孢菌素中頭孢呋辛透過(guò)血腦屏障的能力較好，是唯一一個(gè)可以達(dá)到最低抑菌濃度（MIC）的藥物[14]。三代頭孢菌素中頭孢曲松血腦屏障透過(guò)率為5%～15%[15]。頭孢他啶難以透過(guò)正常的血腦屏障，只有當(dāng)腦膜受損時(shí)，血腦屏障透過(guò)率才能達(dá)到17%～30%[16]。四代頭孢菌素中頭孢吡肟可通過(guò)炎性血腦屏障，在無(wú)炎癥時(shí)其血腦屏障透過(guò)率為10%～15%[17]。五代頭孢菌素中頭孢洛林酯在無(wú)炎癥時(shí)其血腦屏障透過(guò)率為3%，有炎癥時(shí)可以達(dá)到14%～15%[18]。

碳青霉烯類(lèi)藥物抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，不易耐藥，廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療，其中亞胺培南、美羅培南均有良好的血腦通透性，但是有薈萃分析顯示，亞胺培南中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于美羅培南[19]。

4.2 氨基糖苷類(lèi) 氨基糖苷類(lèi)藥物分子量約為400Da，血漿蛋白結(jié)合率較低，具有親水性，血腦屏障透過(guò)率很低，又因其具有耳、腎毒性，其劑量增加范圍小，很難在腦脊液中達(dá)到有效抗菌濃度，很少用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療[20]。

4.3 喹諾酮類(lèi) 多數(shù)喹諾酮類(lèi)藥物分子量約為300Da，血漿蛋白結(jié)合率較低（為20%～40%），中度親酯，在正常腦脊液和血漿中一般不解離[21]。在腦膜無(wú)炎癥時(shí)，喹諾酮類(lèi)藥物的血腦屏障透過(guò)率遠(yuǎn)高于β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物，如左氧氟沙星可以高達(dá)71%[22]。在腦膜出現(xiàn)炎癥時(shí)，喹諾酮類(lèi)藥物的血腦屏障透過(guò)率可以超過(guò)70%[23]。但是，喹諾酮類(lèi)藥物存在明顯的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，發(fā)生率約為2.9%，因此喹諾酮類(lèi)藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療中應(yīng)當(dāng)慎用[24]。

4.4 磺胺類(lèi)與乙胺嘧啶類(lèi) 磺胺類(lèi)與乙胺嘧啶類(lèi)分子量為170～300Da，血漿蛋白結(jié)合率較高，具有親脂性[25]，因此磺胺類(lèi)與乙胺嘧啶類(lèi)藥物具有較高的血腦屏障透過(guò)率。研究表明，磺胺甲嗯唑和甲氧芐啶在腦膜無(wú)炎癥的條件下，其血腦屏障通透率分別為12%和18%，炎癥條件下可以達(dá)到30%和50%[26]。此類(lèi)藥物可以用于敏感菌（如李斯特菌、星狀諾卡菌等）、真菌和寄生蟲(chóng)（如南美芽生菌和弓形蟲(chóng)）導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療。這類(lèi)藥物并不常用，因?yàn)槠渚哂休^高的細(xì)菌耐藥性，有研究表明，凝固酶陰性葡萄球菌對(duì)磺胺甲嗯唑和甲氧芐啶的耐藥性達(dá)到了74%[27]。

4.5 糖肽類(lèi) 糖肽類(lèi)藥物分子量較高（1 400Da以上），血漿蛋白結(jié)合率范圍為50%（萬(wàn)古霉素）至90%（替考拉寧）[28]，具有親水性，因此糖肽類(lèi)的血腦透過(guò)率較低。萬(wàn)古霉素不能迅速穿過(guò)正常血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，但在腦膜炎癥時(shí)，萬(wàn)古霉素血腦屏障透過(guò)率可以成倍增加，達(dá)到有效抑菌濃度[29]。因?yàn)槿f(wàn)古霉素血腦屏障透過(guò)率較低，因此如果致病菌對(duì)其他藥物敏感（如青霉素、頭孢菌素等）時(shí)，不推薦應(yīng)用萬(wàn)古霉素。即使對(duì)其他藥物耐藥，應(yīng)用萬(wàn)古霉素時(shí)也需要聯(lián)合其他藥物，不能單獨(dú)用藥[30]。

4.6 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物分子量較高（約750Da），具有親脂性，可以抑制P-糖蛋白（P-glycoprotein， P-gP），血腦屏障透過(guò)率較低，抗菌效果不佳，在神經(jīng)外科中并不常用[31]。

4.7 抗結(jié)核類(lèi) 目前一線抗結(jié)核藥為異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福平、鏈霉素，這類(lèi)藥物治療效果好而副作用低。有研究表明，這些藥物的血腦屏障透過(guò)率分別為 85%、80%、25%、15%、15%[32]，可以看出異煙肼和吡嗪酰胺血腦屏障透過(guò)率很高，而乙胺丁醇、利福平、胺鏈霉素血腦屏障透過(guò)率并不理想，但在急性期，炎癥可以導(dǎo)致此類(lèi)藥物血腦屏障透過(guò)率增高，因此這些藥物仍可用于強(qiáng)化期抗結(jié)核治療[33]。

4.8 甲硝唑和克林霉素 甲硝唑是一種分子量小、具有親脂性的藥物，對(duì)大多數(shù)厭氧菌都有抗菌作用，可以用于細(xì)菌性腦膿腫的治療。無(wú)論是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，還是在人體實(shí)驗(yàn)中，都證實(shí)了甲硝唑極易透過(guò)血腦屏障[34]?？肆置顾胤肿恿繛?25Da，具有較高的血漿蛋白結(jié)合率，其血腦屏障透過(guò)率很低，但當(dāng)腦膜炎癥時(shí)，其血腦屏障透過(guò)率升高，并可進(jìn)入腦膿腫的膿液中。

4.9 惡唑烷酮類(lèi) 利奈唑胺是第一個(gè)批準(zhǔn)上市的惡唑烷酮類(lèi)藥物，主要用于治療由耐藥革蘭氏陽(yáng)性菌引起的感染性疾病。利奈唑胺極易透過(guò)血腦屏障，其血腦屏障透過(guò)率高達(dá)70%[35]。雖然利奈唑胺僅為抑菌劑，但是其已成功應(yīng)用于神經(jīng)外科感染的治療[36]。

4.10 各類(lèi)抗菌藥物的血腦屏障透過(guò)率 見(jiàn)表1。

表1 各類(lèi)抗菌藥物的血腦屏障透過(guò)率（%）

5 小結(jié)

根據(jù)抗菌藥物是否容易透過(guò)血腦屏障，可將其分為三類(lèi)：①較易透過(guò)血腦屏障，如磺胺類(lèi)、利奈唑胺、硝唑類(lèi)、異煙肼、吡嗪酰胺、部分喹諾酮類(lèi)等；②一般不易透過(guò)血腦屏障，但能透過(guò)有炎癥的血腦屏障，如青霉素、頭孢呋辛、第三～五代頭孢菌素、美羅培南、萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、克林霉素等；③難以透過(guò)血腦屏障，如多數(shù)第一、二代頭孢菌素類(lèi)、替考拉寧、多數(shù)氨基糖苷類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林可霉素等。

從有效透過(guò)血腦屏障的角度來(lái)說(shuō)，理想的治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的藥物應(yīng)該具有分子量小、親脂性好、血漿蛋白結(jié)合率低、與內(nèi)向載體親和力強(qiáng)等特點(diǎn)，當(dāng)幾種藥物的抗菌譜、耐藥性、毒副作用等類(lèi)似時(shí)，應(yīng)該選擇血腦屏障透過(guò)率相對(duì)較高的藥物，以提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療效果，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，促進(jìn)患者早日康復(fù)。

目前也有很多種增加抗菌藥物血腦屏障透過(guò)率的方式，如選擇鞘內(nèi)或腦室內(nèi)給藥、使用冰片等具有芳香開(kāi)竅作用的中藥輔助給藥、使用化學(xué)制劑（如高滲溶液）或生物制劑（如血管活性物質(zhì)）增加血腦屏障的通透性、使用靶向載體或其他藥物載體對(duì)抗菌藥物的劑型進(jìn)行改造以增加抗菌藥物的血腦屏障透過(guò)率等。雖然這些方式都可以增加抗菌藥物血腦屏障透過(guò)率，但是仍然需要對(duì)其安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行多維度的評(píng)估，才能用于臨床中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療。

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