遺傳性血小板無力癥發(fā)病機制及治療研究進展

馮莉雅

【摘 要】血小板無力癥是一種先天性，家族遺傳的疾病，臨床表現為中度或重度的出血癥狀和外傷后出血不止。由于沒有有效的治療手段，以及病理機制的復雜性，該病癥的患者生活質量受到了極大的影響，嚴重者甚至會威脅到生命。本文主要對該病癥的發(fā)病機制進行深入研究，討論遺傳性血小板無力癥的治療方法。

【關鍵詞】遺傳性血小板無力癥；發(fā)病機制；治療

【中圖分類號】 R197.324【文獻標識碼】 B 【文章編號】 1672-3783（2018）04-03-295-02

血小板無力癥是一種最常見遺傳性的血小板功能障礙性疾病，是由于血小板膜表面糖蛋白Ⅱb或Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）的質量和數量有缺陷所導致的常染色體隱性遺傳性出血病。血小板無力癥患者的癥狀主要表現為血小板對多種生理性誘導劑缺乏凝聚效應反應低下，臨床上表現為終身存在中度或重度的皮粘膜出血傾向，外傷后可能會出血不止，最常見的出血表現是皮膚紫癜、鼻出血和牙齦出血；如果患者是女性，在青春期后可能會有月經過多的情況[1]。傳統治療該病癥的方法是輸注血小板，直到近年來才對治療遺傳性血小板無力癥的研究取得一定的進展，本文主要討論的就是遺傳性血小板無力癥發(fā)病機制及治療研究進展。

一、遺傳性血小板無力癥的發(fā)病機制

1.1 血小板膜表面糖蛋白Ⅱb或Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）的缺陷 GPⅡb/Ⅲa，也被稱之為整合素aⅡbβ3，其以活化和非活化的形式均衡分布于血小板細胞和巨核細胞表面，是一種依附于血小板膜上的蛋白受體，也是血小板上含量最多的膜糖蛋白。

當人體內皮受損，血小板粘附在傷口上，膠原、凝血酶、二磷酸腺苷等誘導劑與GPⅡb/Ⅲa表面受體結合使其復合物空間結構形態(tài)發(fā)生改變，暴露出纖維蛋白原受體位點與血漿纖維蛋白原結合，起到凝血作用發(fā)揮止血功效，并激活更多的血小板，加速血小板血栓的形成[2]。

而遺傳性血小板無力癥患者在基因層面上的缺陷導致GPⅡb/Ⅲa復合物的數量相較于常人來說極度不足，Ⅰ型遺傳性血小板無力癥患者大概只有正常人的5%～10%左右，Ⅱ型遺傳性血小板無力癥患者大概只有正常人的10%～20%，Ⅲ型遺傳性血小板無力癥患者大概有正常人的50%～100%。這種缺陷導致Ⅰ型遺傳性血小板無力癥患者活化的血小板不能夠與血漿纖維原蛋白結合，血塊缺乏或沒有回縮反應；Ⅱ型遺傳性血小板無力癥患者活化的血小板只能少量與血漿纖維原蛋白結合血塊收縮功能不良，血小板凝聚功能障礙；Ⅲ型遺傳性血小板無力癥是因血小板變異導致的結構異常，雖然表面的GPⅡb/Ⅲa復合物含量較多，但不能夠正常和血漿纖維原蛋白結合或僅能夠少量結合，血塊回縮反應從缺失到正常的情況都有。

1.2 GPⅡb/Ⅲa的基因突變 目前經過確認并登記的GPⅡb基因突變種類已經多達190多種，GPⅢa的基因突變種類多達120多種[3]。因為GPⅡb由ITGA2B單獨編碼，GPⅢa由ITGB3單獨編碼，而ITGA2B的外顯子多于ITGB3，所以GPⅡb發(fā)生基因突變的概率更高。突變類型主要包括基因缺失、基因倒置、基因插入、剪接位點突變以及錯義突變、無義突變和移碼突變等。

1.3 GPⅡb/Ⅲa的結構與合成 GPⅡb/Ⅲa復合物是鈣離子依賴性異二聚體，GPⅡb由輕鏈和重鏈經二硫鍵連接而成，GPⅢa是一條單鏈。在鈣離子的作用下，GPⅡb和GPⅢa亞基組合構成完整的功能單位復合物。GPⅢa胞外區(qū)的βA區(qū)和GPⅡb的β螺旋區(qū)是GPⅡb/Ⅲa復合物的主要接觸面，也就是配體的結合部位。GPⅡb和GPⅢa前體在內質網中進行N-端糖基化，組裝成GPⅡb/Ⅲa復合物前體后由內質網運輸到高爾基體寡糖化，在高爾基體中GPⅡb前體裂解為具有輕鏈和重鏈的成熟GPⅡb，成熟GPⅡb/Ⅲa復合物經由高爾基體和開放管道系統最終固定在細胞膜。

任何可能影響到GPⅡb/Ⅲa復合物生成、成熟或運轉的基因缺陷，都會導致GPⅡb/Ⅲa含量減少或是質量異常，引發(fā)遺傳性血小板無力癥。

1.4 血小板酶和蛋白質異常 在對部分遺傳性血小板無力癥患者的治療中發(fā)現，遺傳性血小板無力癥患者有可能同時還患有血小板酶和蛋白質異常[4]。丙酮酸激酶、磷酸甘油醛脫氫酶、鎂ATP酶、谷胱甘肽過氧化物酶和谷胱甘肽還原酶的缺失或異常都會導致血小板的能量代謝障礙和ADP減少，從而影響到血小板功能和血塊收縮。

二、遺傳性血小板無力癥的治療

遺傳性血小板無力癥的治療還沒有明確的標準方法，主流的治療方法還是采用注射血小板，除此之外還包括避免注射性疫苗接種和使用非甾體類抗炎藥，保持口腔清潔避免牙齦出血以及選擇性應用rFⅦa藥物，而女性在月經期和孕期可以使用雌性激素治療[5]。

造血干細胞移植也被醫(yī)學證明是具有治療遺傳性血小板無力癥的醫(yī)療方案之一。通過骨髓造血干細胞移植能夠獲得完全而持久的植入，產生的GPⅡb/Ⅲa陽性血小板，出血狀況明顯改善。但本身干細胞移植的風險和局限性就比較大，所以只能作為一個參考方案進行考慮。

由于傳統的治療方式治療效果不甚理想，而且還有很大的局限性，所以近年來經過醫(yī)療技術的發(fā)展和對遺傳性血小板無力癥病理機制的深入研究，醫(yī)學界也出現了運用基因治療技術治療遺傳性血小板無力癥的方法。

首先對GPⅡb/Ⅲa復合物進行分子層面上的分析，確定GPⅡb/Ⅲa的基因缺陷，再選擇性地進行基因修復。這是目前國際上公認的能夠徹底治愈遺傳性血小板無力癥的方法。但是由于技術上的局限性，還不能保證基因治療的安全性和可控性，所以該項技術還處于積累科學基礎的實驗階段。

參考文獻

[1] 高敏.遺傳性血小板無力癥發(fā)病機制及治療進展[J].臨床兒科雜志，2015，33（5）：486-489.

[2] 孫安霞，易雪嵐，冒青等.ITGA2B基因突變所致遺傳性血小板無力癥二例[J].中華兒科雜志，2017，55（9）：708-709.

[3] 王兆鉞，阮長耿.血小板無力癥治療的現狀和展望[J].中華血液學雜志，2016，37（5）：430-431.

[4] 李佳明，王兆鉞，曹麗娟等.15例遺傳性血小板膜糖蛋白缺陷疾病臨床和基因突變分析[J].血栓與止血學，2017，23（3）：361-365.

[5] 李建琴，王兆鉞，胡紹燕等.遺傳性血小板無力癥的發(fā)病機制及產前診斷[J].臨床兒科雜志，2016，34（2）：132-135.