α-季碳氨基酸的不對(duì)稱催化合成

周 劍

(華東師范大學(xué) 化學(xué)與分子工程學(xué)院 綠色化學(xué)與化工過程綠色化上海市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 上海 200062)

1 α-季碳氨基酸的重要性

氨基酸是指羧酸分子中,一個(gè)或多個(gè)氫原子被氨基取代后的化合物.顧名思義,α-氨基酸的氨基在羧基的鄰位,即α位.所有生命體中的蛋白質(zhì)主要由20種氨基酸組成,而這些氨基酸均為α-氨基酸.這20種必需氨基酸通常稱為蛋白源氨基酸,是生命體中多肽和蛋白質(zhì)的基本砌塊,是生命之源,對(duì)生命體的各種代謝和生理活動(dòng)如識(shí)別、轉(zhuǎn)換、交流和調(diào)節(jié)起著非常重要的作用.其余的氨基酸被稱為非蛋白源氨基酸,一般是在蛋白源氨基酸基礎(chǔ)上人工設(shè)計(jì)或修飾而成,在化學(xué)、藥學(xué)和生物等眾多領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用.α-季碳氨基酸是一類重要的非蛋白源氨基酸,其特點(diǎn)是與氨基和羧基同時(shí)相連的碳上的2個(gè)氫原子均被其他基團(tuán)取代,因此具有很好的結(jié)構(gòu)剛性和多樣性.

如圖1所示,α-季碳氨基酸廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物及生物活性分子中[1-2].例如,從放線菌菌株的鏈霉菌Sioyaensis SA-1758中分離的含有環(huán)狀α-季碳氨基酸的Altemicidin (1),對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)以及朱砂葉螨具有很強(qiáng)的抑制活性和殺蟲活性[3].另外,從菲律賓長(zhǎng)灘島西北部海域的海綿Leiosella中分離得到的天然產(chǎn)物Halipeptin D(2)對(duì)人類的結(jié)腸癌細(xì)胞(HCT-116)具有很強(qiáng)的抑制作用[4];而含三元環(huán)結(jié)構(gòu)的α-季碳氨基酸(+)-Coronatine (3)是一種植物毒素,對(duì)植物生長(zhǎng)與保護(hù)起著重要的作用[5-7];從海洋生物中分離出來的Sphingofungin E(4a)和F(4b)對(duì)絲氨酸棕櫚轉(zhuǎn)移酶具有有效的抑制活性[8-9].除了這些天然產(chǎn)物分子外,非天然的手性α-季碳氨基酸還是許多藥物以及藥物分子的前體.例如,化合物AG-041R (5)的結(jié)構(gòu)中含有3-取代-3-胺基氧化吲哚這類特殊的α-季碳氨基酸結(jié)構(gòu)單元.它不僅是胃分泌激素CCK-B受體拮抗劑,同時(shí)還具有修復(fù)軟骨缺陷的作用[10];而在鳥氨酸的α位選擇性引入一個(gè)二氟甲基后形成的依氟鳥氨酸6(Eflornithine),可以有效地治療面部多毛癥或毛發(fā)過度生長(zhǎng),以及非洲錐蟲病(昏睡病)和腦瘤[11];α-甲基多巴胺7對(duì)芳香酸脫羧酶有很強(qiáng)的抑制活性,是常用的治療高血壓的藥物[12];辣椒素受體抑制劑 Spirohydatoin I (8)是由阿斯利康公司發(fā)現(xiàn)的具有止痛效果的化合物[13].

圖 1 一些含α-季碳氨基酸結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物、藥物和藥物活性分子

由于α-季碳氨基酸的α位不含體積最小的氫原子,因此其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、剛性較強(qiáng).例如,在天然或人工設(shè)計(jì)合成的多肽化合物中引入這類結(jié)構(gòu)受限的剛性結(jié)構(gòu)單元有可能形成穩(wěn)定的多肽構(gòu)象,從而使新形成的多肽折疊可控[14-16]或具有抵抗酶降解[17-20]等許多有利的性質(zhì).這一特點(diǎn)也為設(shè)計(jì)生物活性多樣的多肽和蛋白質(zhì)提供了可能性.同時(shí),手性α-季碳氨基酸作為一類廉價(jià)的手性源,還有望在材料、催化劑設(shè)計(jì)以及手性識(shí)別等領(lǐng)域展示較好的發(fā)展前景.

綜上所述,α-季碳氨基酸在天然產(chǎn)物和藥物化學(xué)等眾多研究中具有重要應(yīng)用價(jià)值,多樣性合成不同結(jié)構(gòu)和取代基的α-季碳氨基酸有助于研究相關(guān)生物活性分子的構(gòu)效關(guān)系,為新藥研發(fā)提供技術(shù)支持.

2 α-季碳氨基酸的不對(duì)稱催化合成策略

基于α-季碳氨基酸的重要性,發(fā)展高效的不對(duì)稱催化反應(yīng)來合成手性α-季碳氨基酸受到合成化學(xué)家們的廣泛關(guān)注,并成為當(dāng)代有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一.目前,已經(jīng)發(fā)展了一系列不對(duì)稱催化的合成方法.這些方法可根據(jù)反應(yīng)底物的不同,分為如圖2所示的4種合成策略：1) 酮亞胺的不對(duì)稱Strecker反應(yīng);2) α-酮酸酯衍生的酮亞胺的不對(duì)稱親核加成反應(yīng);3) 不對(duì)稱胺化反應(yīng);4) 基于α-氮原子取代羧酸衍生物的不對(duì)稱官能團(tuán)化反應(yīng).

圖2α-季碳氨基酸的不對(duì)稱催化合成策略

Fig.2SyntheticstrategiesofCα-tetrasubstitutedα-aminoacids

我們課題組自2008年底成立以來,一直致力于具有季碳手性中心化合物的不對(duì)稱催化構(gòu)建,因此對(duì)發(fā)展手性α-季碳氨基酸這類優(yōu)勢(shì)骨架的合成方法很感興趣.并利用上述4種策略進(jìn)行了多方嘗試.下面簡(jiǎn)要介紹我們近十年來取得的研究進(jìn)展.

3 酮亞胺的不對(duì)稱Strecker反應(yīng)

酮亞胺參與的不對(duì)稱Strecker反應(yīng)是制備α-季碳氨基酸前體的重要方法.盡管醛亞胺的不對(duì)稱催化研究已取得了很大進(jìn)展[21-22],但由于酮亞胺的活性較低、位阻較大,盡管已有一些成功的例子[23-31],但在我們研究工作之初,一些在藥物化學(xué)中具有重要潛在用途的酮亞胺的Strecker反應(yīng)還沒有人研究.

例如,含3-胺基3-取代氧化吲哚骨架的季碳氨基酸廣泛存在于各種藥物及生物活性分子中[32-33],但靛紅亞胺的不對(duì)稱Strecker反應(yīng)尚無人報(bào)道.我們利用自主發(fā)展的新型手性膦酰胺-叔胺雙功能催化劑10實(shí)現(xiàn)了TMSCN(三甲基氰硅烷)對(duì)N-芳基取代的靛紅亞胺9的不對(duì)稱Strecker反應(yīng),以中等產(chǎn)率和對(duì)映選擇性獲得了手性3-胺基氧化吲哚類化合物11(圖 3)[34].雖然該反應(yīng)的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性還有很大提升空間,但這是首例不對(duì)稱催化的親核試劑對(duì)靛紅酮亞胺的加成反應(yīng),為不對(duì)稱合成胺基氧化吲哚開辟了一條新的途徑.

圖 3 N-PMP靛紅酮亞胺9的不對(duì)稱Strecker反應(yīng)

為了進(jìn)一步提高產(chǎn)率和對(duì)映選擇性,我們后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)活性更高的N-Boc靛紅酮亞胺12,可以在金雞納堿衍生的手性雙功能硫脲催化劑13a的催化下,很好地與TMSCN發(fā)生不對(duì)稱Strecker反應(yīng),以中等到優(yōu)秀的產(chǎn)率及優(yōu)秀的對(duì)映選擇性得到目標(biāo)化合物14(圖 4)[35].對(duì)照實(shí)驗(yàn)顯示,雙功能催化劑中叔胺與硫脲的協(xié)同作用對(duì)該反應(yīng)的高效和高選擇性至關(guān)重要,因?yàn)楫?dāng)催化劑中硫脲的一個(gè)N—H鍵被甲基保護(hù)后所得的催化劑13b給出了明顯更低的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性.基于此,我們提出了如圖 4所示的雙功能協(xié)同活化的反應(yīng)過渡態(tài),催化劑可以有效地以類似于分子內(nèi)的方式進(jìn)行組織反應(yīng).

圖 4 N-Boc靛紅酮亞胺12的不對(duì)稱Strecker反應(yīng)

由于N-Boc靛紅亞胺在分離純化過程中產(chǎn)率損失較大,為了進(jìn)一步提高該反應(yīng)的效率和實(shí)用性,我們?cè)O(shè)計(jì)開發(fā)了如圖 5所示的aza-Wittig/Strecker一鍋法不對(duì)稱串聯(lián)反應(yīng).不用分離提純aza-Wittig反應(yīng)生成的N-Boc靛紅亞胺,直接進(jìn)行下一步不對(duì)稱Strecker反應(yīng)時(shí),在相同的反應(yīng)條件下同樣能以中等的產(chǎn)率和良好到優(yōu)秀的對(duì)映選擇性得到相應(yīng)的產(chǎn)物14[35].雖然與單步Strecker反應(yīng)相比,該串聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物的對(duì)映選擇性稍有降低,但這卻是一種利用現(xiàn)場(chǎng)生成的酮亞胺來發(fā)展串聯(lián)不對(duì)稱Strecker反應(yīng)的全新策略,無需預(yù)先制備酮亞胺就可以實(shí)現(xiàn)手性α-季碳氨基酸衍生物的合成,從而可以大大地減少實(shí)驗(yàn)操作和分離純化過程所帶來的人力、時(shí)間和各種材料的消耗,并且有效地降低了產(chǎn)率損失.

圖 5 一鍋法串聯(lián)aza-Wittig/Strecker反應(yīng)

利用這一方法,我們首次成功實(shí)現(xiàn)了具有止痛藥效的化合物 Spirohydantoin I (8)的不對(duì)稱催化全合成(圖 6)[35].

圖 6 Spirohydantoin I 的不對(duì)稱全合成

圖 7 -氟代烷基酮亞胺的不對(duì)稱Strecker反應(yīng)

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),酮亞胺21中的氟原子對(duì)反應(yīng)的對(duì)映選擇性有強(qiáng)烈的影響(圖8)[36].在相同條件下,非氟代酮亞胺只能以97%的收率得到消旋季碳胺基氰24;而α-CF3和CF2H取代的氟代酮亞胺則能分別以94%和87%的對(duì)映選擇性得到相應(yīng)的手性產(chǎn)物22a和22b.根據(jù)觀察到的強(qiáng)烈氟效應(yīng),我們與四川大學(xué)王欣教授合作,從理論計(jì)算結(jié)果和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),提出了氟代酮亞胺與(硫)脲催化劑的一種新型的識(shí)別模式(圖8).對(duì)于甲基酮亞胺24而言,催化劑硫脲通過與亞胺的氮原子形成雙氫鍵作用活化底物;而對(duì)于三氟甲基酮亞胺22a,計(jì)算表明硫脲的雙氫鍵給體通過分別與底物的氮原子和α-碳上的氟原子形成雙氫鍵作用更有利于活化底物.這不僅是對(duì)二氟甲基取代的酮亞胺的首例不對(duì)稱催化親核加成反應(yīng),也是C—F…H—N相互作用在不對(duì)稱催化反應(yīng)中影響反應(yīng)活性和對(duì)映選擇性的首例報(bào)道[37-40].

圖 8 -氟代烷基酮亞胺不對(duì)稱Strecker反應(yīng)的氟效應(yīng)

4 α-酮酸酯衍生的酮亞胺的親核加成反應(yīng)

α-酮酸酯衍生的酮亞胺與親核試劑的不對(duì)稱親核加成反應(yīng)是合成手性α-季碳氨基酸的另一種重要策略[41-47],該策略的優(yōu)勢(shì)在于可以使用多種不同結(jié)構(gòu)的親核試劑,從而合成結(jié)構(gòu)多樣性的α-季碳氨基酸衍生物.

2014年,我們發(fā)現(xiàn)利用1～5 mol%的DBU作為催化劑,可以高效催化硝基甲烷對(duì)α-酮酸酯衍生的酮亞胺的aza-Henry反應(yīng).在該條件下,芳基取代酮酸酯衍生的N-Ts亞胺25和靛紅衍生的N-Boc酮亞胺12均可以取得良好到優(yōu)秀的產(chǎn)率,得到相應(yīng)的 α-胺基-β2,2-氨基酸衍生物.初步的條件考察發(fā)現(xiàn),使用雙功能叔胺氫鍵給體催化劑26a可以催化該反應(yīng)取得高達(dá)71%的對(duì)映選擇性 (圖9)[48].

圖 9 α-酮酸酯衍生酮亞胺的aza-Henry反應(yīng)

隨后,我們對(duì)硝基烷烴與N-Boc 靛紅酮亞胺12的不對(duì)稱aza-Henry 反應(yīng)進(jìn)行了深入研究,發(fā)現(xiàn)金雞納堿衍生的叔胺-酚羥基雙功能催化劑26b可以很好地催化該反應(yīng),以66%～91%的對(duì)映選擇性得到相應(yīng)的3-胺基氧化吲哚28.而且,硝基乙烷和硝基丙烷在相同的條件下也能取得良好的對(duì)映選擇性,但其非對(duì)映選擇性還有待進(jìn)一步提高(圖 10)[49].

圖 10 N-Boc靛紅酮亞胺的不對(duì)稱aza-Henry反應(yīng)

與此同時(shí),我們還發(fā)展了含有丙二酸酯結(jié)構(gòu)的靛紅酮亞胺29的不對(duì)稱分子內(nèi)的6π電環(huán)化反應(yīng).研究發(fā)現(xiàn),在10 mol%奎寧衍生的雙功能硫脲催化劑13d的作用下,該反應(yīng)能以良好到優(yōu)秀的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性得到含有氧化吲哚骨架的螺環(huán)吲哚啉類化合物30(圖 11)[50].對(duì)照試驗(yàn)表明,催化劑13d中硫脲的協(xié)同活化作用非常關(guān)鍵,即使只是硫脲的一個(gè)N—H鍵被甲基保護(hù)后,反應(yīng)也根本不能進(jìn)行.基于此,我們推測(cè)了如圖 11所示的雙功能協(xié)同活化的反應(yīng)過渡態(tài).值得一提的是,這是首次利用不對(duì)稱6π電環(huán)化反應(yīng)來構(gòu)建四取代碳手性中心的報(bào)道.

圖 11 靛紅酮亞胺29的不對(duì)稱6π電環(huán)化反應(yīng)

在此基礎(chǔ)上,結(jié)合鈀催化,布朗斯特酸催化和雙功能叔胺-氫鍵給體催化,我們實(shí)現(xiàn)了首例不對(duì)稱三重接力催化.利用不對(duì)稱6π電環(huán)化反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟,從簡(jiǎn)單原料出發(fā),經(jīng)過硝基還原/亞胺形成/6π電環(huán)化三步串聯(lián)反應(yīng),成功實(shí)現(xiàn)了30的快速合成 (圖 12)[50].該串聯(lián)反應(yīng)底物普適性廣,反應(yīng)條件溫和,為螺環(huán)化合物的高效構(gòu)建提供了一種新方法;也為新型不對(duì)稱催化串聯(lián)反應(yīng)的發(fā)展提供了一種新思路.

圖 12 一鍋法硝基還原/亞胺形成/6π電環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)

最近,我們也報(bào)道了利用氫化奎寧衍生的脲催化劑13c作為催化劑,實(shí)現(xiàn)了氟代烯醇硅醚與環(huán)狀N-磺?；獊啺返牟粚?duì)稱Mukaiyama-Mannich反應(yīng),以良好到優(yōu)秀的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性得到具有二氟烷基取代季碳手性中心的α-氨基酸衍生物34(圖 13)[51].該體系不僅適用于二氟烯醇硅醚,而且對(duì)單氟烯醇硅醚也同樣兼容,用于合成相應(yīng)的含有2個(gè)連續(xù)季碳手性中心的苯并噻唑類化合物.所得產(chǎn)物可以方便地進(jìn)行轉(zhuǎn)化,如通過Baeyer-Villiger氧化可以得到相應(yīng)的二酯類化合物35;而經(jīng)胺解環(huán)化可以制備具有螺環(huán)結(jié)構(gòu)的苯并噻唑類化合物36.

圖 13 氟代烯醇硅醚與酮亞胺的不對(duì)稱Mannich反應(yīng)

需要說明的是,在該反應(yīng)研究過程中,我們也同樣觀察到了明顯的氟取代效應(yīng)(圖 14).例如,將二氟烯醇硅醚33a換為簡(jiǎn)單非氟代烯醇硅醚37時(shí),反應(yīng)的活性和立體選擇性均大幅度下降;而使用二氯烯醇硅醚40時(shí),未觀察到目標(biāo)產(chǎn)物的生成.此外,直接使用相應(yīng)的二氟甲基酮39時(shí),反應(yīng)同樣不能發(fā)生,這也說明使用氟代烯醇硅醚來發(fā)展不對(duì)稱催化反應(yīng),進(jìn)而引入氟代烷基的重要性和必要性[52-57].

圖 14 不對(duì)稱Mannich反應(yīng)中的氟效應(yīng)

5 前手性氧化吲哚的不對(duì)稱胺化反應(yīng)

利用前手性羰基化合物與不同親電胺化試劑的不對(duì)稱胺化反應(yīng)也是合成手性α-季碳氨基酸的一種有效策略[43].通過選擇不同結(jié)構(gòu)的前手性羰基化合物可以有效地構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣性的手性α-季碳氨基酸.

鑒于我們小組對(duì)3,3-雙取代氧化吲哚骨架的研究興趣,開展了基于前手性3-取代氧化吲哚的一系列不對(duì)稱親電胺化反應(yīng)來高效合成手性3-胺基季碳氧化吲哚這一特殊的α-季碳氨基酸衍生物.例如,早在2009年, 我們發(fā)現(xiàn)利用(QD)2PYR43作為催化劑,可以高效催化氮上未保護(hù)的3-烷基氧化吲哚41與偶氮二甲酸二異丙酯42的不對(duì)稱胺化反應(yīng).該反應(yīng)能以優(yōu)秀的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性得到相應(yīng)的胺基季碳氧化吲哚44(圖15)[58].與此同時(shí),文獻(xiàn)[59]也實(shí)現(xiàn)了該胺化反應(yīng).

圖 15 3-烷基氧化吲哚與偶氮二異丙酯的不對(duì)稱胺化反應(yīng)

盡管我們可以在溫和條件下實(shí)現(xiàn)3-烷基取代氧化吲哚的不對(duì)稱胺化反應(yīng),但由于該反應(yīng)使用了偶氮二甲酸異丙酯42作為親電胺化試劑,使得所得產(chǎn)物較難轉(zhuǎn)化,因此,設(shè)想能否利用更易轉(zhuǎn)化的偶氮二甲酸叔丁酯45(DBAD)作為胺化試劑,從而使所得產(chǎn)物可以方便地進(jìn)行衍生化.為了成功實(shí)現(xiàn)該胺化反應(yīng),我們?cè)O(shè)想利用叔胺-氫鍵給體雙功能催化劑來同時(shí)活化2個(gè)反應(yīng)底物,使得反應(yīng)類似于分子內(nèi)的反應(yīng),更易進(jìn)行.在這樣一個(gè)設(shè)想下,我們發(fā)現(xiàn),手性雙功能硫脲催化劑13d可以高效催化氮上未保護(hù)的3-取代的氧化吲哚41與 DBAD45的不對(duì)稱胺化反應(yīng),以良好到優(yōu)秀的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性得到3-胺基氧化吲哚46.該反應(yīng)不僅底物普適性非常廣,無論3-芳基或3-烷基取代的氧化吲哚都可以取得優(yōu)秀的對(duì)映選擇性,而且所得產(chǎn)物可以方便地轉(zhuǎn)化為具有重要應(yīng)用價(jià)值的3-胺基氧化吲哚47(圖16)[59].

圖 16 3-取代氧化吲哚與偶氮二甲酸叔丁酯的胺化反應(yīng)

在實(shí)現(xiàn)前手性3-烷基或3-芳基取代氧化吲哚41與DBAD45的不對(duì)稱親電胺化反應(yīng)后,我們還進(jìn)一步報(bào)道了3位雜原子取代的氧化吲哚與偶氮二甲酸叔丁酯的不對(duì)稱親電胺化反應(yīng),從而成功合成了一系列3,3-雙子原子取代的氧化吲哚類化合物.通過條件優(yōu)化發(fā)現(xiàn),利用 (DHQD)2PYR和β-ICD作為催化劑可以分別高效地催化3位含氧取代氧化吲哚48和3位含硫取代的氧化吲哚50與DBAD的不對(duì)稱胺化反應(yīng),以中等到優(yōu)秀的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性得到相應(yīng)的化合物49和51(圖17)[60].這些產(chǎn)物也非常有用,比如可以用于結(jié)構(gòu)新穎的3位雙雜原子取代的螺環(huán)氧化吲哚類化合物53的合成.

圖 17 3-雜原子取代氧化吲哚與偶氮二甲酸叔丁酯的不對(duì)稱胺化反應(yīng)

6 α-取代硝基乙酸酯的不對(duì)稱官能團(tuán)化反應(yīng)

α-氮雜羧酸衍生物如α-取代甘氨酸衍生物、噁唑啉酮類化合物、α-取代硝基乙酸酯類化合物等是合成α-季碳氨基酸的常用前體.由于該類化合物中α碳上含氮基團(tuán)的拉電子誘導(dǎo)效應(yīng)使得其α位氫酸性增強(qiáng),因此較容易被攫氫活化,從而可作為一類活性較強(qiáng)的親核試劑來設(shè)計(jì)不同的反應(yīng).其中,我們小組對(duì)利用α-取代硝基乙酸酯來合成手性α-季碳氨基酸這一策略比較感興趣.

基于此,2012年,我們利用手性叔胺-酚羥基雙功能催化劑β-ICD,成功實(shí)現(xiàn)了α-取代硝基乙酸酯54與偶氮二甲酸叔丁酯45的不對(duì)稱親電胺化反應(yīng)(圖18)[61],發(fā)現(xiàn)以1,1,2,2-四氯乙烷或二氯甲烷為反應(yīng)溶劑,在-20或-40oC的低溫條件下,α-脂肪族取代的硝基乙酸酯可以取得良好到優(yōu)秀的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性.但在相同的反應(yīng)條件下,α-芳香族取代的硝基乙酸酯的反應(yīng)結(jié)果還有待進(jìn)一步提高.所得目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)過簡(jiǎn)單的轉(zhuǎn)化,即可以合成含有α-季碳氨基酸結(jié)構(gòu)的四取代酰肼類化合物.

圖 18 α-取代硝基乙酸酯與偶氮二甲酸叔丁酯的不對(duì)稱胺化反應(yīng)

此外,我們還報(bào)道了3-取代硝基乙酸酯的不對(duì)稱羥甲基化反應(yīng).研究發(fā)現(xiàn),在去甲基奎寧定56的催化作用下,利用多聚甲醛作為羥甲基化試劑,最高能取得71%的對(duì)映選擇性 (圖19)[62].

圖 19 α-取代硝基乙酸酯與多聚甲醛的不對(duì)稱羥甲基化反應(yīng)

7 結(jié)論與展望

我們小組自成立以來一直關(guān)注α-季碳氨基酸的不對(duì)稱催化合成研究.迄今為止,已利用酮亞胺的不對(duì)稱Strecker反應(yīng)、α-酮酸酯衍生的酮亞胺的不對(duì)稱親核加成反應(yīng)、前手性氧化吲哚的不對(duì)稱胺化反應(yīng)以及α-硝基乙酸酯的不對(duì)稱官能團(tuán)化反應(yīng)這4種策略,發(fā)展了一系列不對(duì)稱催化新反應(yīng)來結(jié)構(gòu)多樣性合成手性α-季碳氨基酸類衍生物.這些研究工作不僅為手性α-季碳氨基酸的高效合成提供了一些新方法,也在此過程中發(fā)展了一類新型的膦酰胺-叔胺雙功能催化劑,發(fā)現(xiàn)了一些新型識(shí)別活化模式;這為以后化學(xué)家們研究類似工作提供了借鑒.

盡管如此,我們認(rèn)為不對(duì)稱催化合成α-季碳氨基酸仍然具有很大的發(fā)展空間.現(xiàn)有的方法往往催化劑的用量較高(需要10 mol%或以上),反應(yīng)底物的多樣性還不夠,且已有方法的原子經(jīng)濟(jì)性較低.因此,繼續(xù)深入研究并發(fā)展新型催化劑或催化模式來改善現(xiàn)有反應(yīng)的效果,以及發(fā)展新型的不對(duì)稱催化反應(yīng)來合成結(jié)構(gòu)更為豐富的手性α-季碳氨基酸,仍然是今后需要繼續(xù)努力的方向.與其它學(xué)科合作,進(jìn)一步揭示這些結(jié)構(gòu)新穎的α-季碳氨基酸的實(shí)際應(yīng)用,也是需要關(guān)注的一個(gè)方向.

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