腫瘤性低磷骨軟化癥一例報道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

魏偉平，劉海蔚，全會標(biāo)，張玉海，陳道雄，陳開寧

腫瘤性低磷骨軟化癥（tumor-induced osteomalacia，TIO）早在1947年被首次報道［1］，國內(nèi)最早的病例報告發(fā)表于1980年［2］。TIO是一種罕見的腫瘤引起的低血磷骨軟化癥，截至2011年，全世界報道300余例［1，3］。TIO患者多為青春期后起病，典型臨床癥狀為骨痛，呈進(jìn)行性，多以負(fù)重部位為主，常伴有身高變矮，肢體乏力等；血磷降低伴尿磷排出增加，血鈣正常或偏低，血堿性磷酸酶（ALP）增高，腎小管磷重吸收率下降，血清活性維生素D水平正?；蚪档?；X線檢查可見骨密度普遍降低，骨小梁模糊，有時可見假性骨折［4］。TIO腫瘤位置隱匿，由于臨床表現(xiàn)與骨質(zhì)疏松類似，故誤診率高，常造成患者反復(fù)住院，醫(yī)療費用高，治療效果差，甚至加重病情［4］。早期診斷并切除腫瘤，可明顯縮減住院時間，降低醫(yī)療費用，減少患者痛苦，改善治療效果和患者預(yù)后。本文回顧性分析了海南省人民醫(yī)院成功診治的TIO患者1例，并檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析、總結(jié)，以提高臨床醫(yī)生對本病的認(rèn)識，為臨床工作提供借鑒。

1 病例簡介

患者女，47歲，因“骨痛2年，加重1年”于2016-02-15到海南省人民醫(yī)院骨科門診就診，后收入內(nèi)分泌科。患者2年前無誘因出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)疼痛，逐漸發(fā)展至全身骨痛，以肋骨、肩胛骨下緣、腰背部痛較為顯著，伴有雙下肢麻木，身高縮短12 cm，逐漸出現(xiàn)行走困難。至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行磁共振成像（MRI）檢查示：腰椎及下段胸椎骨質(zhì)疏松并壓縮性改變。半年前在海南省人民醫(yī)院行腰椎+胸椎MRI，結(jié)果顯示：胸腰椎椎體形態(tài)信號改變，多考慮代謝性骨病，腎性骨?。縇4/5及L5/S1椎間盤輕度后突。S1-2成角改變，考慮骨折（見圖1）。一直間斷予補(bǔ)鈣等治療，疼痛無明顯緩解且體質(zhì)量共減輕約7 kg。5年前有甲狀腺腺瘤切除術(shù)史?；橛罚?7歲結(jié)婚，育有2子1女。月經(jīng)史、家族史無異常。

入院查體：體溫36.8 ℃，脈搏106次/min，呼吸頻率20次/min，血壓116/86 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；身高143 cm，體質(zhì)量40 kg；輕度貧血貌，坐立及站立困難，步態(tài)蹣跚，頸部可見長約8 cm的陳舊性手術(shù)疤痕；心肺腹檢查（-）；脊柱向右側(cè)彎畸形，活動受限，胸骨、腰椎、肋骨、骨盆均有壓痛，四肢肌肉未見萎縮，肌肉無明顯壓痛。

實驗室檢查：血常規(guī)：血紅蛋白93 g/L（130～175 g/L），血鈣2.05 mmol/L（參考范圍2.03～2.54 mmol/L）、血磷0.22 mmol/L（參考范圍0.90～1.34 mmol/L）。清蛋白37.3 g/L（35.0～50.0 g/L）、C反應(yīng)蛋白20.230 mg/L（0.068～8.200 mg/L），血鉀 3.23 mmol/L（3.50～5.30 mmol/L）、血鈉 134.0 mmol/L（137.0～147.0 mmol/L）、血肌酐41 μmol/L（57～111 μmol/L），肝功能、尿常規(guī)正常。甲狀旁腺素49.10 ng/L（參考范圍12.00～88.00 ng/L）。腫瘤標(biāo)志物未見異常。血堿性磷酸酶：273 U/L（參考范圍35～100 U/L），骨堿性磷酸酶：250 U/L（參考范圍＜200 U/L）。血氣分析示pH 7.48，2次查25-羥維生素D為17.5 μg/L 及 16.3 μg/L（參考范圍 25.0～150.0 μg/L）。尿本周氏蛋白定性檢查（-）。24 h尿磷：11.04 mmol（13.00～42.00 mmol），24 h 尿鈣：0.89 mmol（2.50～7.50 mmol）。腎小管磷重吸收率：59.1%（85.0%～95.0%）。腰椎骨密度測定：T值=-3.74 SD，腰椎體嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。胸部X線檢查：主動脈硬化，雙側(cè)多根肋骨骨質(zhì)變形，建議行進(jìn)一步檢查。肩關(guān)節(jié)前后位直接數(shù)字化X線攝影（DR）：左肩未見明顯異常。左側(cè)多發(fā)肋骨形態(tài)欠自然。請結(jié)合臨床或進(jìn)一步檢查。骨盆X線檢查結(jié)果顯示：骨盆構(gòu)成骨可見普遍骨質(zhì)疏松，右恥骨上下支及左恥骨上支病理性骨折，考慮代謝性骨病可能（腎性骨??？）（見圖2）。全身骨顯像：左股骨頭及左膝關(guān)節(jié)骨質(zhì)代謝異常。因病情較為復(fù)雜，科室經(jīng)過討論后，再次請影像科主任閱片，會診，最后修正影像報告為：腰椎+胸椎MRI，結(jié)果顯示：椎體上下緣呈雙凹狀變形（非個別椎體），呈魚尾狀，椎間盤增寬，呈卵圓形，符合骨軟化癥表現(xiàn)（見圖1）。骨盆X線檢查結(jié)果顯示：骨盆入口呈三角形或心形，可見恥骨聯(lián)合上、下支假骨折線，符合骨軟化癥表現(xiàn)（見圖2）。給予口服中性磷及補(bǔ)鈣治療，患者肌無力癥狀稍緩解，骨痛無明顯改善。經(jīng)反復(fù)查體，發(fā)現(xiàn)患者右側(cè)腘窩可捫及一大小約為4 cm×5 cm的包塊，無壓痛。立即完善右腘窩彩色超聲檢查：腘窩內(nèi)可見一稍強(qiáng)回聲團(tuán)，大小58 mm×26 mm×35 mm，邊界清，內(nèi)回聲不均勻，可見較豐富血流信號。診斷：右腘窩異常包塊（錯構(gòu)瘤？）。因經(jīng)濟(jì)原因患者不愿行正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（PET-CT）進(jìn)一步明確腫瘤病灶。

患者于2016-04-25轉(zhuǎn)至外科行手術(shù)切除右腘窩腫物治療。術(shù)中切除（右腘窩囊腫）不規(guī)則組織一塊，大小約5.5 cm×4 cm×3 cm，切面灰白灰黃，質(zhì)韌，部分呈囊性，囊壁厚0.1 cm，光滑。術(shù)后第1～4天患者血磷變化：0.44、0.36、0.48、0.50 mmol/L，術(shù)后第6～7天患者血磷變化：0.86、0.82 mmol/L。術(shù)后復(fù)查腎小管磷重吸收率為90.2%。術(shù)后病理檢查結(jié)果顯示：部分區(qū)域呈囊壁樣；部分區(qū)域呈實性，見梭形細(xì)胞彌漫增生，其間散在成熟脂肪細(xì)胞（見圖3）。免疫組化標(biāo)記顯示CD34（+）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）（-）、CD31（-）、CD68（-）、S-100部分（+）。病理診斷：（右腘窩）梭形細(xì)胞脂肪瘤伴腘窩囊腫。術(shù)后隨訪2個月后，復(fù)查血磷為1.39 mmol/L，骨痛、肌無力癥狀基本消失，可獨立行走及活動。

圖2 患者骨盆X線檢查Figure 2 Patient's pelvic X-ray image

圖1 患者腰椎+胸椎MRIFigure 1 Patient's lumbar and thoracic MRI image

圖3 患者病理檢查結(jié)果Figure 3 Pathological examination

2 討論

骨軟化癥是由于鈣磷代謝紊亂，導(dǎo)致新形成的骨基質(zhì)礦化障礙為特征的一種代謝性骨病，發(fā)生在骨骺生長板閉合以后［5］，若發(fā)生在骨骺閉合以前，稱為VitD缺乏癥，本病以骨痛、骨折、身高變矮為主要臨床表現(xiàn)，易與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥等疾病相混淆。本例患者腰椎骨密度測定顯示T值=-3.74 SD，故早期易被誤診為重度骨質(zhì)疏松癥，其與骨軟化癥的主要鑒別點為：原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥好發(fā)于絕經(jīng)女性或老年人，通常情況下患者血鈣、磷、堿性磷酸酶在參考范圍內(nèi)（骨折情況下除外），而該患者存在骨代謝指標(biāo)異常，血磷降低及血堿性磷酸酶升高，最關(guān)鍵的鑒別點在于影像學(xué)改變，骨軟化癥具有特殊的影像學(xué)改變［5］：脊椎椎體上下緣呈雙凹變形，呈魚尾狀，骨盆呈三葉狀，假性骨折線是骨軟化癥有診斷意義的X線表現(xiàn)，表現(xiàn)為一種條狀透明區(qū)，一般對稱分布。本病例報道中該患者影像學(xué)檢查顯示其骨盆入口呈三角形或心形，可見恥骨聯(lián)合上支假骨折線，兩側(cè)對稱存在，椎體上下緣呈雙凹狀變形（非個別椎體），呈魚尾狀，椎間盤增寬，呈卵圓形，符合骨軟化癥典型的X線表現(xiàn)，因此診斷骨軟化癥明確。

骨軟化癥的病因較多，大致可歸納為以下幾類：（1）維生素D代謝異常：①維生素D缺乏（常由營養(yǎng)不良、日照不足、吸收不良引起）；②肝臟維生素D羥化減弱；③腎臟1-α羥化缺陷（常見病因為甲狀旁腺功能減退癥、慢性腎功能不全等）；④服用抗癲癇藥物、合并腎病綜合征等。（2）磷缺失：①攝入減少（藥物引起）；②腎小管磷重吸收減少。原發(fā)性：遺傳性、散發(fā)性、范可尼綜合征；繼發(fā)性：甲狀旁腺功能減退癥、腎小管酸中毒、腫瘤所致等。（3）礦化缺陷：①鈣化抑制：慢性腎衰竭，低磷酸酶血癥（焦磷酸鹽增加）；②膠原異常：慢性腎衰竭、成骨不全等。（4）其他：骨形成過快（甲狀旁腺功能減退癥術(shù)后）等［6］。本病例報道中該患者反復(fù)檢查結(jié)果顯示均存在低磷血癥，故骨軟化癥病因考慮為磷缺失，實驗室檢查提示24 h尿磷明顯增多，腎小管磷重吸收率明顯降低，故低磷骨軟化癥診斷明確。低磷性骨軟化癥是以磷代謝異常為病因，導(dǎo)致的骨軟化癥，可分為遺傳性和獲得性。獲得性主要為TIO，遺傳性包括：常染色體顯性遺傳低血磷性佝僂病、X染色體連鎖低磷性佝僂病、X連鎖隱性低磷性佝僂病、遺傳性低磷性佝僂病合并高尿鈣癥［7］。上述遺傳性低磷性骨軟化癥發(fā)病年齡小，常有遺傳家族史，易與TIO鑒別，但少數(shù)病例呈散發(fā)性，可以青中年起病，并且無家族史［8］，與TIO難以鑒別，除非發(fā)現(xiàn)明確的腫瘤病灶。藥物性因素，如長期服用抗病毒藥物阿德福韋酯，導(dǎo)致的低磷性骨軟化癥近來亦有文獻(xiàn)報道［9］。本病例報道中該患者無家族史，中年起病，故診斷上傾向于腫瘤性與散發(fā)性，結(jié)合患者右側(cè)腘窩可捫及一逐漸增大的包塊，首先考慮為TIO，最終進(jìn)行手術(shù)切除腫瘤證實。術(shù)后患者骨痛癥狀逐漸改善，骨代謝異常指標(biāo)恢復(fù)正常，故確診為TIO。

TIO是一種少見的伴瘤綜合征，目前研究表明主要與腫瘤細(xì)胞分泌的一些激素樣排磷因子有關(guān)，這些因子可抑制腎小管重吸收磷，導(dǎo)致大量磷從尿中排出，血磷水平明顯降低，長時間可導(dǎo)致骨礦化不全和一系列臨床表現(xiàn)［10］。常見的磷調(diào)節(jié)因子是成纖維細(xì)胞生長因子23（fibroblast groth factor 23，F(xiàn)GF23），于2000年被發(fā)現(xiàn)，主要在骨原細(xì)胞及成骨細(xì)胞中產(chǎn)生和分泌，在腦、胸腺、小腸、心臟、肝臟、淋巴結(jié)、甲狀腺等組織中均有表達(dá)，F(xiàn)GF23可影響腎小管，減少近曲小管促進(jìn)鈉磷共轉(zhuǎn)運蛋白Ⅱa的表達(dá)，同時還影響維生素D的羥化，使得1，25-二羥維生素D3下降，最終導(dǎo)致體內(nèi)磷排出增加，吸收不足，血磷顯著降低［10］。WHITE等［11］觀察了TIO患者腫瘤切除前后的血清中FGF23水平的變化，發(fā)現(xiàn)腫瘤切除前，血清中FGF23水平明顯高于正常人，而腫瘤切除后，F(xiàn)GF23可顯著下降，甚至降至正常人水平。另外，有研究表明細(xì)胞外基質(zhì)磷酸糖蛋白、分泌性卷曲蛋白4等因子也具有調(diào)磷功能，可能也與TIO有關(guān)［12］。

引起TIO的腫瘤廣泛分布于人體，多位于骨骼和軟組織，常見于四肢，其次為頭面部、軀干［13］，JIANG等［14］報道的39例TIO患者中腫瘤多在下肢，占40%。TIO腫瘤多為良性，生長較緩慢，大部分來源于間葉組織，約10%為惡性，惡性多見于前列腺癌，常見的病理類型為：血管瘤與血管內(nèi)皮瘤（二者占50%左右）、纖維瘤、巨細(xì)胞瘤等，病理類型不典型可統(tǒng)稱為磷酸鹽尿性間葉組織腫瘤，包括混合結(jié)締組織亞型，成骨細(xì)胞瘤樣亞型，非骨化纖維瘤亞型，骨化纖維瘤樣亞型［15］。

TIO常見的臨床特點：（1）青春期后起病，多為中年患者；（2）進(jìn)行性骨關(guān)節(jié)痛，身高變矮，步態(tài)異常，肌力下降；（3）低磷血癥，尿磷排泄增加；（4）血鈣正常或降低，血1，25二羥維生素D3水平低，甲狀旁腺激素正常，少數(shù)升高；（5）血堿性磷酸酶升高，常規(guī)補(bǔ)磷效果差；（6）可發(fā)現(xiàn)相關(guān)腫瘤［13］。明確對腫瘤進(jìn)行定性及定位診斷是TIO治療的前提和關(guān)鍵，部分患者可通過詳細(xì)的體格檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤。致骨軟化的腫瘤多來自間葉組織，多種間葉組織來源的腫瘤上可有生長抑素受體（SSTR）存在，故可利用奧曲肽（生長抑素類似物）與該受體結(jié)合顯像，來對腫瘤進(jìn)行定位［16］。奧曲肽顯像對腫瘤部位的發(fā)現(xiàn)具有重要價值，靈敏度較高，但特異度低，某些炎癥反應(yīng)和骨折可造成假陽性結(jié)果，且國內(nèi)開展極少，PET-CT檢查也可作為腫瘤定位的手段，但價格較高［17］，另外，CT、MRI、超聲等影像學(xué)檢查以及分段靜脈采血測定FGF23水平對腫瘤的發(fā)現(xiàn)和定位也有重要意義［18］。

TIO治療的關(guān)鍵是找到原發(fā)腫瘤的位置，若能明確腫瘤部位，手術(shù)完整切除，可達(dá)到治愈的效果。根據(jù)巴建明等［13］觀察，大部分患者血磷水平在術(shù)后1～2周左右可恢復(fù)正常，骨痛癥狀術(shù)后短期內(nèi)可呈一過性加重，之后緩解，通常半年內(nèi)可改善，在觀察的12例患者中，僅有1例術(shù)后血磷無法恢復(fù)正常，考慮與瘤體沒有切除干凈或腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)。本病例報道中該患者術(shù)后隨訪1年，術(shù)后1周有骨痛加重表現(xiàn)，其后癥狀逐漸改善，血磷完全恢復(fù)正常，半年后骨痛基本緩解，1年后正常行走及生活。另外，還有使用射頻消融、冷凍療法、無水酒精注射治療該病的報道［19-20］。若腫瘤無法定位，可補(bǔ)充中性磷、活性維生素D緩解癥狀。

綜上所述，TIO臨床罕見，起病隱匿，臨床上誤診率高，但仍具有典型的臨床特點，臨床中應(yīng)提高對該病的認(rèn)識，若能早期診斷，明確腫瘤位置，手術(shù)切除可達(dá)到治愈效果，對于疑似該病的患者，仔細(xì)進(jìn)行體格檢查以及奧曲肽顯像等影像學(xué)檢查對腫瘤的發(fā)現(xiàn)和定位具有重要意義。

作者貢獻(xiàn)：魏偉平負(fù)責(zé)病例資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；魏偉平、劉海蔚、張玉海參與病例診治及護(hù)理；魏偉平負(fù)責(zé)病例資料的收集；劉海蔚、全會標(biāo)、陳道雄、陳開寧負(fù)責(zé)論文的修改及審校。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2017-12-06；修回日期：2018-03-16）

（本文編輯：石敏杰）