內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)分別聯(lián)用生長抑素或特利加壓素或奧曲肽治療食管胃底靜脈曲張破裂出血住院成本-效果分析

王桂良，邱萍，徐林芳，韓明，文萍，龔敏，陳衛(wèi)國，文劍波

肝硬化是一種慢性彌漫性肝病，病因有肝炎病毒感染、免疫功能紊亂、膽管梗阻及酒精損害等，其中最主要病因為肝炎病毒，病理組織學(xué)變化為廣泛的纖維組織增生，肝細胞增生、凋亡、自噬、壞死，殘存的肝細胞結(jié)節(jié)性再生，肝小葉結(jié)構(gòu)破壞和假小葉形成［1］。肝硬化易導(dǎo)致門靜脈高壓癥，其基本病理生理特征是門靜脈系統(tǒng)血流受阻和/或血流量增加，門靜脈及其屬支血管內(nèi)壓力升高并伴側(cè)支循環(huán)形成，臨床主要表現(xiàn)為腹腔積液、食管胃底靜脈曲張破裂出血（EVB）和肝性腦病等，其中EVB病死率高，是最常見的消化系統(tǒng)急癥之一［2］。內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)（EVL）和應(yīng)用藥物降低門脈壓力是治療EVB的首要手段，降低門脈壓力的典型藥物有生長抑素、特利加壓素及奧曲肽［3-5］。本研究運用藥物經(jīng)濟學(xué)理論，比較EVL分別聯(lián)用生長抑素、特利加壓素和奧曲肽治療EVB患者的住院成本-效果比和安全性，為臨床合理治療EVB提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2009年1月—2017年7月萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院收治的EVB住院患者150例為研究對象，平均年齡（44.6±25.3）歲；肝炎后肝硬化76例，酒精性肝硬化56例，膽汁淤積性肝硬化18例。根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為4組：單用內(nèi)鏡下套扎組（n=40）、內(nèi)鏡下套扎+生長抑素組（n=34）、內(nèi)鏡下套扎+特利加壓素組（n=40）、內(nèi)鏡下套扎+奧曲肽組（n=36）。診斷標準：EVB的診斷依據(jù)內(nèi)鏡檢查結(jié)果，當內(nèi)鏡檢查結(jié)果顯示以下情況之一時診斷即可成立：（1）曲張靜脈有活動性出血；（2）曲張靜脈上覆有“白色乳頭”；（3）曲張靜脈上覆有血凝塊或除曲張靜脈外無其他潛在出血原因。排除腫瘤及重型肝炎患者?；颊呔炇鹬橥鈺?，本研究經(jīng)本院倫理委員會審批。4組患者的Child-Pugh分級評分、脾靜脈寬度、門靜脈寬度、食管靜脈曲張直徑以及出血量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

1.2 治療方法

1.2.1 EVL 患者術(shù)前禁食6 h以上，監(jiān)測其生命體征，常規(guī)補液，給予質(zhì)子泵抑制劑、擴容，采用常規(guī)下胃鏡（日本Olympus GIFQ260胃鏡）觀察食管靜脈曲張的程度、范圍、數(shù)量、血栓、紅色征及有無活動性出血等，退鏡后安置連環(huán)內(nèi)鏡下套扎器（美國Cook公司MBL-6-F型六環(huán)內(nèi)鏡下套扎器），自食管齒狀線上方開始，自下而上呈螺旋形內(nèi)鏡下套扎，若發(fā)現(xiàn)出血點或血栓頭，則在出血位點的下方進行內(nèi)鏡下套扎，每條靜脈曲張的相鄰內(nèi)鏡下套扎點距離為1.5～2.0 cm，根據(jù)食管靜脈曲張程度，每根靜脈結(jié)扎1～2點，共4～6點。

表1 4組患者治療前基本特征Table 1 Baseline characteristics of the 4 groups of patients before treatment

表1 4組患者治療前基本特征Table 1 Baseline characteristics of the 4 groups of patients before treatment

出血量（ml）單用內(nèi)鏡下套扎組 40 9.32±1.84 0.85±0.23 1.56±0.22 0.78±0.12 724.52±91.23內(nèi)鏡下套扎+生長抑素組 34 8.98±1.73 0.82±0.18 1.49±0.21 0.82±0.13 742.43±85.63內(nèi)鏡下套扎+特利加壓素組 40 9.19±1.74 0.79±0.16 1.51±0.18 0.79±0.12 731.12±85.04內(nèi)鏡下套扎+奧曲肽組 36 8.87±1.65 0.83±0.21 1.58±0.16 0.81±0.15 728.90±84.72 F值 2.351 3.229 1.821 4.220 1.339 P值 0.658 0.412 0.351 0.220 0.412組別 例數(shù) Child-Pugh分級評分（分）脾靜脈寬度（cm）門靜脈寬度（cm）食管靜脈曲張直徑（cm）

1.2.2 藥物應(yīng)用 生長抑素（武漢華龍生物制藥有限公司，3 mg/支）250 μg/h持續(xù)靜脈泵入，2支/d，持續(xù)3 d；特利加壓素〔輝凌（中國）制藥有限公司，1 mg/支〕間隔4 h靜脈注射1支，6支/d，持續(xù)3 d；奧曲肽（上海第一生化藥業(yè)有限公司，0.1 mg/支）25 μg/h持續(xù)靜脈泵入，6支/d，持續(xù)3 d。

1.3 療效判斷標準 患者經(jīng)治療后臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，嘔血停止，脈搏、血壓、腸鳴音恢復(fù)正常，胃管未引流出血性液體；胃鏡檢查證實出血已停止；便血停止，大便顏色由黑色轉(zhuǎn)為黃色，便隱血試驗轉(zhuǎn)為陰性。符合上述1項則判為止血［6］。計算治療24 h、1周后止血率。

1.4 住院成本、住院成本-效果比及增量住院成本-效果比分析 在藥物經(jīng)濟學(xué)中，住院成本包括直接、間接住院成本以及隱性住院成本，采用貨幣單價表示，但由于間接住院成本和隱性住院成本未形成統(tǒng)一標準，除去各種不確定因素，本研究僅對直接住院成本進行統(tǒng)計計算，即藥品、材料、護理、診療、檢查、床位費用。護理費用+診療費用+檢查費用+床位費用為120元/d。因其他藥物相同，藥品費用只計算降門脈壓力藥品費用。按本院2009年藥品零售價，生長抑素價格92元/3 mg，特利加壓素496.8元/1 mg，奧曲肽44元/0.1 mg。住院成本=護理費用+診療費用+檢查費用+床位費用+降門脈壓力藥品費用。由于EVL前治療方案及治療費用無差別，本研究住院成本按EVL后計算。以住院成本/效果的值計算住院成本-效果比，比值越小表示治療效果越好。臨床效果的提高要以增加住院成本為代價，增加1個效果單位所增加的住院成本以增量住院成本-效果比表示，其代表一個方案的住院成本-效果與另一方案比較而得的結(jié)果，比值越小表示增加1個單位效果所追加的住院成本越低，方案實際意義越大［7］。在研究中通常以最低住院成本方案作為參照。本研究以生長抑素為參考，（其他藥物的住院成本-生長抑素住院成本）/（其他藥物的有效率-生長抑素有效率）=增量住院成本-效果比。

1.5 敏感度分析 根據(jù)藥物經(jīng)濟學(xué)研究的原則，對于無法精確測量的變量需要進行不同假設(shè)或者估算，驗證變量對分析結(jié)果的影響程度，以期檢驗評價結(jié)果的穩(wěn)定性，故在本研究的各項住院成本中，假設(shè)藥品費用和材料費用降低10%，護理、診療、檢查、床位費用上漲10%，在保持治療總有效率不變的情況下，對4組的住院成本、住院成本-效果比及增量住院成本-效果比再次評價。

1.6 安全性分析 觀察4組患者并發(fā)癥和不良反應(yīng)發(fā)生情況。EVL的主要并發(fā)癥有窒息、橡皮圈勒割出血、內(nèi)鏡下套扎處潰瘍形成、胸骨后或上腹部疼痛、惡心嘔吐、吞咽梗阻感；生長抑素不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心；特利加壓素不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹部絞痛；奧曲肽不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為輕度腹痛及惡心。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以表示，兩組間比較采用成組t檢驗，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組治療24 h、1周后止血率及住院天數(shù)比較 4組治療24 h后止血率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；4組治療1周后止血率及住院天數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。內(nèi)鏡下套扎+生長抑素組、內(nèi)鏡下套扎+特利加壓素組和內(nèi)鏡下套扎+奧曲肽組治療1周后止血率高于單用內(nèi)鏡下套扎組，住院天數(shù)短于單用內(nèi)鏡下套扎組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 4組治療24 h、1周后止血率及住院天數(shù)比較Table 2 Hemostasis rate at 24 h and 1 week after treatment，and length of stay of in the 4 groups

2.2 4組住院成本、住院成本-效果比與增量住院成本-效果比比較 4組住院成本、住院成本-效果比比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；單用內(nèi)鏡下套扎組、內(nèi)鏡下套扎+生長抑素組、內(nèi)鏡下套扎+奧曲肽組的住院成本低于內(nèi)鏡下套扎+特利加壓素組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；單用內(nèi)鏡下套扎組住院成本-效果比高于內(nèi)鏡下套扎+生長抑素組、內(nèi)鏡下套扎+奧曲肽組，低于內(nèi)鏡下套扎+特利加壓素組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；內(nèi)鏡下套扎+生長抑素組、內(nèi)鏡下套扎+奧曲肽組住院成本-效果比低于內(nèi)鏡下套扎+特利加壓素組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；內(nèi)鏡下套扎+奧曲肽組的增量住院成本-效果比低于內(nèi)鏡下套扎+特利加壓素組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表3 4組住院成本、住院成本-效果比與增量住院成本-效果比比較Table 3 Cost of hospitalization，cost-effectiveness and incremental costeffectiveness analyses of the treatment regimen in the 4 groups

表3 4組住院成本、住院成本-效果比與增量住院成本-效果比比較Table 3 Cost of hospitalization，cost-effectiveness and incremental costeffectiveness analyses of the treatment regimen in the 4 groups

注：與單用內(nèi)鏡下套扎組比較，aP＜0.05；與內(nèi)鏡下套扎+特利加壓素組比較，bP＜0.05；c為t值；-為無此項數(shù)據(jù)

住院成本-效果比組別 例數(shù) 住院成本（元）增量住院成本-效果比單用內(nèi)鏡下套扎組 40 2 448.0±456.0 31.6±4.7 -內(nèi)鏡下套扎+生長抑素組 34 2 088.2±864.6b 21.9±2.5ab -內(nèi)鏡下套扎+特利加壓素組 40 10 382.4±939.4a 109.2±9.9a 9 245.5±778.4內(nèi)鏡下套扎+奧曲肽組 36 2 475.3±957.3b 26.2±2.7ab 1 290.0±309.0 F（t）值 0.794 0.147 57.359c P值 0.002 0.011 ＜0.001

2.3 敏感度分析 4組住院成本、住院成本-效果比比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。單用內(nèi)鏡下套扎組住院成本高于內(nèi)鏡下套扎+奧曲肽組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；單用內(nèi)鏡下套扎組、內(nèi)鏡下套扎+生長抑素組、內(nèi)鏡下套扎+奧曲肽組住院成本低于內(nèi)鏡下套扎+特利加壓素組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；單用內(nèi)鏡下套扎組住院成本-效果比高于內(nèi)鏡下套扎+生長抑素組、內(nèi)鏡下套扎+奧曲肽組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；單用內(nèi)鏡下套扎組、內(nèi)鏡下套扎+生長抑素組、內(nèi)鏡下套扎+奧曲肽組住院成本-效果比低于內(nèi)鏡下套扎+特利加壓素組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；內(nèi)鏡下套扎+奧曲肽組增量住院成本-效果低于內(nèi)鏡下套扎+特利加壓素組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

表4 4組敏感度分析Table 4 Sensitivity analysis of the treatment regimen in the 4 groups

表4 4組敏感度分析Table 4 Sensitivity analysis of the treatment regimen in the 4 groups

注：與單用內(nèi)鏡下套扎組比較，aP＜0.05；與內(nèi)鏡下套扎+特利加壓素組比較，bP＜0.05；c為t值；-為無此項數(shù)據(jù)

增量住院成本-效果比單用內(nèi)鏡下套扎組 40 2 698.8±397.3 34.8±5.1 -內(nèi)鏡下套扎+生長抑素組 34 2 172.3±259.2b 23.1±2.8ab -內(nèi)鏡下套扎+特利加壓素組 40 9 536.7±895.3a 100.1±9.4a 8 182.7±706.8內(nèi)鏡下套扎+奧曲肽組 36 2 539.4±263.8ab 26.9±2.8ab 1 223.7±15.3 F（t）值 0.425 0.714 59.022c P值 0.014 0.017 ＜0.001組別 例數(shù) 住院成本（元）住院成本-效果比

2.4 4組并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率比較 4組并發(fā)癥、不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表5）。并發(fā)癥及不良反應(yīng)通過對癥處理后，癥狀消失，未影響治療效果。

表5 4組并發(fā)癥、不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 5 Incidence of complications and side effects in the 4 groups

3 討論

肝硬化患者由于肝臟功能損傷、凝血因子生成異常、門脈壓力增加、胃黏膜下層血流受阻、血壓升高導(dǎo)致EVB。臨床治療以控制患者急性出血及減少術(shù)后再出血發(fā)生、預(yù)防處理為主要原則。藥物保守治療、三腔二囊管壓迫、外科分流術(shù)及內(nèi)鏡下止血治療等均是臨床治療EVB的常用手段，其中以EVL止血及應(yīng)用降低門脈壓力藥物為主。EVL止血是首選方法，其治療原理是橡皮圈結(jié)扎曲張靜脈，導(dǎo)致靜脈閉塞、血栓形成、黏膜壞死，橡皮圈在幾天后自動脫落，留下淺潰瘍愈合后形成瘢痕［7］。降低門脈壓力的典型藥物有生長抑素、特利加壓素及奧曲肽。生長抑素是一種十四肽環(huán)狀結(jié)構(gòu)物質(zhì)，通過抑制血管平滑肌的擴血管類物質(zhì)（如血管活性腸肽等），使肝動脈血流減少，肝內(nèi)血管阻力減弱，進而達到止血的目的［8］。特利加壓素是一種血管加壓素類似物，其注入血液后，分子中的甘氨?；幻复呋舛a(chǎn)生持續(xù)低水平的加壓素，特利加壓素主要作用是收縮內(nèi)臟血管平滑肌，減少內(nèi)臟血流量（如減少腸系膜、脾、子宮等的血流），從而減少門靜脈血流，達到止血、升壓的效果［9］。奧曲肽是由人工合成的一種八肽環(huán)狀化合物，能抑制胃腸運動、減緩內(nèi)臟血流量、降低門脈壓力，達到止血效果［10］。

學(xué)者們對EVL和降門脈壓力藥物治療肝硬化EVB的療效做了深入的研究。申昊等［11］經(jīng)過Meta分析證明EVL聯(lián)用生長抑素可以有效治療肝硬化EVB，與單用EVL相比，EVL聯(lián)用生長抑素能提高療效。高淑娟等［12］比較了EVL聯(lián)合奧曲肽和單用EVL治療肝硬化出血患者的效果，發(fā)現(xiàn)與單用EVL相比，EVL聯(lián)合奧曲肽能縮短患者止血時間，降低再出血率。劉俊等［13］比較了EVL聯(lián)合特利加壓素和單用EVL治療肝硬化出血患者的效果，發(fā)現(xiàn)EVL聯(lián)合特利加壓素可以提高止血率、降低近期再出血率和急診外科手術(shù)率。本研究結(jié)果顯示，4組治療24 h后止血率比較無差異；4組治療1周后止血率及住院天數(shù)比較有差異，單用內(nèi)鏡下套扎組治療1周后止血率低于其他3組，住院天數(shù)長于其他3組。說明EVL和EVL聯(lián)用降門脈壓力藥物短期療效基本相同，治療1周后EVL聯(lián)用降門脈壓力藥物止血率升高，與上述學(xué)者得出的結(jié)論一致。進一步應(yīng)用藥物經(jīng)濟學(xué)理論分析，4組住院成本、住院成本-效果比比較有差異；單用內(nèi)鏡下套扎組住院成本-效果比高于內(nèi)鏡下套扎+生長抑素組、內(nèi)鏡下套扎+奧曲肽組；內(nèi)鏡下套扎+特利加壓素組住院成本和住院成本-效果比高于其他3組；內(nèi)鏡下套扎+奧曲肽組的增量住院成本-效果比低于內(nèi)鏡下套扎+特利加壓素組。提示以生長抑素為參考，內(nèi)鏡下套扎+特利加壓素增量住院成本-效果比為最高，即每單位療效所花費的住院成本高。敏感度分析結(jié)果顯示，4組住院成本、住院成本-效果比比較有差異；單用內(nèi)鏡下套扎組住院成本高于內(nèi)鏡下套扎+奧曲肽組；單用內(nèi)鏡下套扎組住院成本-效果比高于內(nèi)鏡下套扎+生長抑素組、內(nèi)鏡下套扎+奧曲肽組；內(nèi)鏡下套扎+特利加壓素組住院成本、住院成本-效果比高于其他3組；內(nèi)鏡下套扎+奧曲肽組增量住院成本效果比低于內(nèi)鏡下套扎+特利加壓素組。以生長抑素為參考，內(nèi)鏡下套扎+特利加壓素組增量住院成本-效果比仍為最高，進一步說明內(nèi)鏡下套扎+生長抑素組所需要的單位住院成本最低，內(nèi)鏡下套扎+特利加壓素組最高。4組并發(fā)癥和不良反應(yīng)發(fā)生率比較無差異，說明EVL安全性較高，EVL聯(lián)用降門脈壓力藥后，未明顯增加并發(fā)癥及不良反應(yīng)。

綜上所述，EVL能有效治療EVB，EVL聯(lián)用生長抑素、特利加壓素或奧曲肽較單用EVL療效更好，3種聯(lián)用方案療效無差異。在我國醫(yī)療事業(yè)改革和發(fā)展中，以最小的住院成本獲取最大的效益為宗旨［14］。本文從藥物經(jīng)濟學(xué)角度分析得出結(jié)論，在獲得同等效果的基礎(chǔ)上，內(nèi)鏡下套扎+生長抑素所需要的單位住院成本最低，內(nèi)鏡下套扎+奧曲肽次之，內(nèi)鏡下套扎+特利加壓素最高，所以內(nèi)鏡下套扎+生長抑素為最佳方案。因特利加壓素可降低血漿腎素濃度，從而減少血管緊張素Ⅱ，減輕腎血管收縮，增加肝腎綜合征的腎血流量，顯著增加患者的腎小球濾過率，改善腎功能，減少腹腔積液［15-16］，所以內(nèi)鏡下套扎+特利加壓素更適合于EVB合并肝腎綜合征或腹腔積液的患者。

作者貢獻：王桂良進行試驗設(shè)計與實施、資料收集與整理，撰寫論文并對文章負責；邱萍、徐林芳、韓明、文萍、龔敏和陳衛(wèi)國進行試驗實施、評估、資料收集；文劍波進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

本研究不足：

本研究樣本量較少，觀察療效、并發(fā)癥和不良反應(yīng)時間較短，藥品價格有生產(chǎn)廠家、地區(qū)、醫(yī)保的差異，進而影響住院成本及住院成本-效果比。因此尚需更大樣本，更長觀察時間以進一步證實本研究結(jié)果的可靠性。

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（收稿日期：2017-10-13；修回日期：2018-01-25）

（本文編輯：劉新蒙）