精確放療聯(lián)合替莫唑胺化療腦膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留病灶近期效果觀察

段軍偉，唐曉平，張 濤，趙 龍，彭 華，段 劼

腦膠質(zhì)瘤全稱神經(jīng)膠質(zhì)瘤，起源于神經(jīng)上皮組織，約占所有顱內(nèi)腫瘤的45%，初發(fā)時期無明顯癥狀，容易被患者忽視，隨著腫瘤增大，壓迫顱內(nèi)其他組織，表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高及腦組織受壓的臨床癥狀及體征，自出現(xiàn)癥狀至就診時間為數(shù)周、數(shù)月，部分患者長達(dá)數(shù)年[1-2]。根據(jù)WHO制定，膠質(zhì)瘤分為I～I(xiàn)V級，III～I(xiàn)V級為惡性膠質(zhì)瘤，約占膠質(zhì)瘤的77.5%[3]；因惡性腦膠質(zhì)瘤呈浸潤性增長，手術(shù)難以完全切除，具有較高的復(fù)發(fā)率，預(yù)后差，5年生存率<10%[4]。目前臨床主要采用調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)，在每次照射劑量上存在一定差異，以保證腫瘤與正常組織之間形成梯度，在后期放療中對正常組織產(chǎn)生一定的保護(hù)性，預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)。雖然術(shù)后聯(lián)合放療可降低腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)率，但部分高度惡性腦膠質(zhì)瘤預(yù)后仍較差[5]。本研究采用放療聯(lián)合替莫唑胺聯(lián)合治療惡性腦膠質(zhì)瘤?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2011年3月—2014年2月川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科收治的行手術(shù)切除的腦膠質(zhì)瘤120例，據(jù)術(shù)后是否使用替莫唑胺分為聯(lián)合組67例與放療組53例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)病理確診惡性腦膠質(zhì)瘤(III～I(xiàn)V級)；②手術(shù)方案為腫瘤全切或部分切除；③入組前未接受其他放療或化療；④全身功能狀態(tài)評分(ECOG)0～3分；血常規(guī)：白細(xì)胞≥4.0×109/L，中性粒細(xì)胞≥2.0×109/L，血紅蛋白≥100 g/L，血小板計數(shù)≥100×109/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤；②僅行病灶活檢術(shù)者；③臨床資料不完整者；④預(yù)期生存期<6個月。放療組男30例，女23例；年齡45～78(61.4±7.3)歲；腫瘤位置：額葉22例，顳葉14例，頂葉7例，枕葉6例，其他4例；腫瘤體積4.2～8.7(6.3±1.4)cm3；卡氏行為狀態(tài)(KPS)評分[6]44～85(68.7±6.4)分；術(shù)式：神經(jīng)導(dǎo)航術(shù)32例，傳統(tǒng)大骨瓣開顱術(shù)17例，顯微鏡下切除術(shù)4例；切除范圍：全切37例，次切16例；術(shù)后等待放療時間25～127(36.4±7.3)d。聯(lián)合組男39例，女28例；年齡42～75(63.5±8.4)歲；腫瘤位置：額葉28例，顳葉17例，頂葉10例，枕葉7例，其他5例；腫瘤體積4.5～8.2 cm(6.5±1.2)cm3；KPS評分41～83(70.5±6.8)分；術(shù)式：神經(jīng)導(dǎo)航術(shù)38例，傳統(tǒng)大骨瓣開顱術(shù)22例，顯微鏡下切除術(shù)7例；切除范圍：全切45例，次切22例；術(shù)后等待放療時間20～131(34.7±6.8)d；術(shù)后等待放療時間23～129(37.2±7.5)d。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2治療方法 兩組均給予同期推量調(diào)強(qiáng)放療：①面罩制作:仰臥位，雙手置于軀干兩側(cè)，將熱塑面膜放于60℃～70 ℃的水箱軟化，瀝干后固定其頭部，待冷卻后即制成個體化面膜。②掃描:患者繼續(xù)保持原有體位，采用64排CT(西門子Biograph64)增強(qiáng)掃描，掃描范圍從頭頂至下頜下緣，層厚設(shè)置、水平間距均設(shè)置4 mm，并將成像傳至Philips Pinnacle治療計劃系統(tǒng)進(jìn)行CT三維圖像重建，根據(jù)國際輻射單位與測量委員會(ICRU)50號和62號文件標(biāo)準(zhǔn)定義并勾畫靶區(qū)及危險器官。③放射劑量選擇：臨床靶體積(CTV)包括腫瘤靶體積(GTV)外放2.0～2.5 cm及腫瘤旁水腫區(qū)；計劃靶體積(PTV)為GTV、CTV各外放0.5 cm。高危CTV1表示GTV或(和)術(shù)腔外放1.0 cm；低危CTV2表示GTV或(和)術(shù)腔外放2.0～3.0 cm；GTV、CTV1、CTV2均表示外擴(kuò)3 cm分別定義為PGTV、PTV1、PTV2，依據(jù)最大幅度降低重要組織和器官的放射劑量，取最適宜放療方案，分割劑量為GTV-P，每次2.0～2.2 Gy，1次/d，每周5次，總劑量60 Gy/30～33次。4周為1個療程，共治療1個療程。

聯(lián)合組放療同期加替莫唑胺輔助化療：放療第1 d開始給予替莫唑胺(芬蘭，Schering-Plough Europe，注冊證號：H20120419)75 mg/(m2·d)，空腹口服至放療結(jié)束；并于放療結(jié)束后第4周開始進(jìn)行4～6周輔助化療，替莫唑胺150 mg/(m2·d)，連續(xù)口服5 d后暫停23 d，每28 d為1個周期；后續(xù)治療根據(jù)患者耐受情況，如中性粒細(xì)胞數(shù)≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，則下周期劑量酌情調(diào)整劑量至200 mg/(m2·d)。最少治療2個周期，最多6個周期。兩組治療期間根據(jù)病情給予地塞米松或甘露醇脫水降顱壓，口服抗癲癇藥物預(yù)防癲癇發(fā)作。治療期間每周監(jiān)測血常規(guī)，每2周復(fù)查肝腎功能。

1.3觀察指標(biāo)及方法 治療期間，每月復(fù)診1次進(jìn)行神經(jīng)學(xué)、臨床評價，每周行血常規(guī)檢查，于放化療開始的第3周復(fù)查肝腎功能，根據(jù)治療藥物的毒性反應(yīng)調(diào)整用藥，總體生存率自放療開始時計算。療程結(jié)束后以電話、門診隨訪結(jié)合方式為期3年的隨訪。治療前后采用簡明SF-36生活質(zhì)量量表[7]評估生活質(zhì)量，包括生理功能(PF)、總體健康(TH)、軀體疼痛(BP)、生理職能(RP)、精神健康(MH)、活力(VT)、情感職能(RE)及社會功能(SF)8個維度，本研究著重評價PF、RP、RE、SF 4個維度。

1.4療效評價 在所有療程結(jié)束后持續(xù)1～3個月觀察腫瘤緩解情況，以第3個月檢查結(jié)果為準(zhǔn)；近期療效評價參照WHO制定的標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解(CR)：影像學(xué)檢查顯示腫瘤病灶消失，持續(xù)1個月以上復(fù)查均未出現(xiàn)新病灶；部分緩解(PR)：腫瘤體積縮小≥50%，持續(xù)1個月以上復(fù)查均未出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定(SD)：腫瘤體積縮小<50%或增大<25%；病變進(jìn)展(PD)：腫瘤增大>25%或出現(xiàn)新的病灶?？偣灿行?RR)=(CR+PR)/病例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/病例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1兩組近期療效比較 聯(lián)合組RR、DCR均顯著高于放療組(P<0.05)。見表1。

2.2兩組不良反應(yīng)比較 治療期間兩組均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，粒細(xì)胞缺乏、貧血、骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率，比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3兩組生活質(zhì)量比較 兩組PF、RP、RE、SF評分均明顯高于治療前，且聯(lián)合組RP、RE及總分均顯著高于放療組(P<0.05)。見表3。

2.4兩組遠(yuǎn)期療效比較 聯(lián)合組中位無復(fù)發(fā)生存時間29.2(13.4，35.1)個月，放療組19.7(6.7，34.8)個月；聯(lián)合組中位生存時間24(13.6，35.8)個月，放療組17(8.5，35.5)個月；聯(lián)合組第1、2年生存率均顯著高于放療組(P<0.05)；兩組半年生存率、3年生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表1 兩組腦膠質(zhì)瘤近期療效比較

注：聯(lián)合組采用放療同期加替莫唑胺輔助化療，與放療組比較，aP<0.05

表2 兩組腦膠質(zhì)瘤不良反應(yīng)比較

注：聯(lián)合組采用放療同期加替莫唑胺輔助化療

表3 兩組腦膠質(zhì)瘤治療前后生活質(zhì)量比較分)

注：聯(lián)合組采用同期放療加替莫唑胺輔助化療;與治療前比較，aP<0.05；與放療組比較，cP<0.05

表4 兩組腦膠質(zhì)瘤生存率比較[例(%)]

注：聯(lián)合組采用放療同期加替莫唑胺輔助化療，與放療組比較，aP<0.05

3 討論

惡性腦膠質(zhì)瘤主要表現(xiàn)為頭痛、認(rèn)知改變、癲癇、進(jìn)行性偏癱等；其惡性程度高、療效差。目前臨床以手術(shù)治療為主，但因該腫瘤呈浸潤性生長，手術(shù)難以完全清除；且具有原位復(fù)發(fā)的特點，90%的腫瘤在原發(fā)病灶2 cm內(nèi)復(fù)發(fā)，因此術(shù)后輔以放、化療，可抑制殘留腫瘤細(xì)胞生長，降低復(fù)發(fā)率，延長患者其生存時間[8]。放療雖可有效殺滅腫瘤細(xì)胞，但可損傷正常腦組織，需要在達(dá)到治療目的同時減少正常腦組織接受量[9]。本研究采用2MRT放療方案，每次對不同靶區(qū)給予不同劑量，在腫瘤區(qū)及腫瘤周圍組織形成劑量梯度；從而縮短總治療時間，提高等效生物劑量，減少了正常腦組織接受量[10]。

替莫唑胺是一種新型第二代咪唑并四嗪類具有抗腫瘤活性的烷化劑，組織分布性良好，能透過血腦屏障，直接作用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，是臨床用于腦膠質(zhì)瘤治療的主要化療藥物[11]。替莫唑胺具有如下優(yōu)點：①其腦脊液濃度/血漿藥液濃度比例30%～40%，且腫瘤組織中的濃度顯著高于正常腦組織；②無需經(jīng)肝臟代謝，對器官損傷較??；③作用于腫瘤細(xì)胞的核酸、蛋白質(zhì)及肽親核區(qū)，在腫瘤細(xì)胞分類的各個時期均可發(fā)揮藥效，具有廣譜抗腫瘤活性。王小虎等[12]對國內(nèi)外896例臨床對照試驗進(jìn)行薈萃分析后認(rèn)為，放療聯(lián)合替莫唑胺可顯著提高惡性腦膠質(zhì)瘤患者18、24個月總生存率，并且改善6、12、18、24個月內(nèi)的無進(jìn)展生存期，但是對遠(yuǎn)期療效并無明顯改善。相關(guān)文獻(xiàn)報道，采用該治療方式的惡性腦膠質(zhì)瘤患者3年生存率為4.87%～30%，可顯著改善近遠(yuǎn)期治療效果[13-14]。本研究采用放療聯(lián)合替莫唑胺同步化療，聯(lián)合組1、2年生存率高于放療組，療程結(jié)束后2～3個月進(jìn)行復(fù)查，顯示患者總有效率RR、DCR均顯著高于放療組，與牛瑞芳等[15]研究結(jié)果一致。兩組均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制、粒細(xì)胞減少、貧血等不良反應(yīng)，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且多集中在1～2級，無嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)；患者均順利完成治療，改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。

總之，調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺同步化療治療腦膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留病灶，近期療效較好，且未增加不良反應(yīng)，有效改善患者生活質(zhì)量。但本研究樣本量小，仍需多中心、大樣本研究，并分析遠(yuǎn)期療效。

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