腫瘤免疫治療藥效如何 5種預(yù)測因子幫助患者節(jié)約時(shí)間金錢

臨床研究表明，只有約20%的患者能從PD-1藥物中獲益。PD-1藥物的療效和哪些因素有關(guān)？以下5種預(yù)測因子，希望能夠幫助患者節(jié)約時(shí)間和金錢。

今年6月、7月，國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）分別批準(zhǔn)免疫療法PD-1藥物歐狄沃（Opdivo，以下簡稱“O藥”）、可瑞達(dá)（Keytruda，以下簡稱“K藥”）在中國上市。目前，O藥已在全國50多個(gè)城市開售，K藥的定價(jià)也已出爐。這意味著，國內(nèi)患者在家門口就能用上全球最先進(jìn)的抗癌藥物。不過，有患者表示購買PD-1藥仍是一筆很大的開支，但最讓人心塞的是，有些患者花了很多錢，卻沒有得到較好的治療效果。臨床研究表明，只有約20%的患者能從PD-1藥物中獲益。PD-1藥物的療效和哪些因素有關(guān)？這篇文章總結(jié)了最近關(guān)于預(yù)測PD-1療效的相關(guān)研究，找出以下5種預(yù)測因子，希望能夠幫助患者節(jié)約時(shí)間和金錢。

A 患者PD-L1表達(dá)水平

PD-L1是腫瘤表面用來與T細(xì)胞表面PD-1相結(jié)合的蛋白，一旦結(jié)合就會(huì)抑制T細(xì)胞的活性。而PD-1/PD-L1抑制劑就是由此開發(fā)出來，PD-L1表達(dá)得越多，PD-1抑制劑的效果自然也就越好。

在一項(xiàng)胃癌患者PD-1治療研究中，PD-1藥物治療PD-L1陽性的患者，客觀緩解率達(dá)到了50.0%，而PD-L1陰性的患者的客觀緩解率則是慘淡的0.0%。因此，PD-L1陽性的患者對(duì)PD-1藥物的響應(yīng)率較高。

在一項(xiàng)名為Keynote052研究中，尿路上皮癌患者接受K藥治療。PD-L1在1%～10%的表達(dá)范圍內(nèi)，隨著PD-L1表達(dá)的增高，藥物的療效也相應(yīng)地越來越好。

B 腫瘤突變負(fù)荷（TMB）

TMB是一種定量的生物標(biāo)志物，它表示了人體內(nèi)每百萬個(gè)堿基中發(fā)生錯(cuò)誤的數(shù)量。具有高TMB的腫瘤細(xì)胞具有較高的新抗原水平，這被認(rèn)為可以幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤并刺激抗腫瘤T細(xì)胞的增殖和抗腫瘤反應(yīng)。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》曾發(fā)表過一個(gè)有趣的數(shù)據(jù)，作者將TMB及PD-1治療有效率的臨床結(jié)果，匯成一張圖，結(jié)果顯示，各大常見腫瘤接受PD-1治療的有效率和TMB大小幾乎是線性關(guān)系。TMB越大，PD-1藥有效率就越高。那TMB多少時(shí)才算高呢？傳統(tǒng)的檢測技術(shù)是采取患者的腫瘤組織（tTMB）來分析患者的TMB，但癌癥患者的腫瘤組織往往難以獲得，因此研究人員找到兩種方式代替?zhèn)鹘y(tǒng)的TMB檢測技術(shù)，即血液TMB（bTMB）和MUC16突變。

血液TMB，顧名思義，就是在血液中檢測TMB水平。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，無論是無疾病進(jìn)展期（PFS）還是總生存期（OS），bTMB≥16的患者使用PD-1藥物更加有效。MUC16是一種能夠編碼腫瘤抗原的基因，若是其發(fā)生突變，可能會(huì)編碼出新的腫瘤抗原，被免疫細(xì)胞識(shí)別，從而影響臨床結(jié)果。此外，MUC16突變都與患者TMB水平正相關(guān)。因此，MUC16突變也可作為評(píng)估TMB水平的一項(xiàng)指標(biāo)。

C 高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）

2017年5月23日，美國FDA破天荒宣布：加速批準(zhǔn)K藥用于確定有高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷（dMMR）的成人和兒童晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤患者。

這是FDA首次批準(zhǔn)不以腫瘤部位為參考，僅依靠生物標(biāo)志物來進(jìn)行的治療方案。MSI-H一戰(zhàn)成名。

微衛(wèi)星是我們?nèi)梭w基因中的一小段DNA片段。DNA中的堿基對(duì)可能由于走丟了或者沒站對(duì)位置導(dǎo)致這條隊(duì)伍出現(xiàn)了問題，也就形成了微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。而這種沒排好隊(duì)的DNA片段常常出現(xiàn)在腫瘤組織中，我們將其稱之為MSI-H。

在一次胃癌的研究中，7例MSI-H患者經(jīng)PD-1治療后，客觀緩解率達(dá)到了85.7%，有6例都達(dá)到了客觀緩解，甚至有2位MSI-H患者腫瘤出現(xiàn)了100%的消退。臨床研究顯示，在53個(gè)晚期結(jié)直腸癌患者中，有錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的患者的客觀反應(yīng)率是50%，而沒有錯(cuò)配修復(fù)缺陷（pMMR）的患者為0%，dMMR 患者的PFS和OS也更長，反應(yīng)也更持久。由此可見，MSI-H的患者更可能從PD-1藥物中獲益，也才是PD-1藥物比較適合的人群。

D 腫瘤浸潤T細(xì)胞含量

PD-1/PD-L1治療的根本在于激活T細(xì)胞，使其更好地對(duì)抗腫瘤。已有相關(guān)報(bào)道，免疫治療的效果和腫瘤是否被免疫細(xì)胞浸潤有關(guān)，若是腫瘤中無腫瘤浸潤T細(xì)胞，PD-1藥物將毫無用武之地。所以，腫瘤組織中有豐富的T細(xì)胞，那它對(duì)免疫療法的響應(yīng)較高。日前，已有科學(xué)家利用CT成像技術(shù)評(píng)估腫瘤里面的免疫細(xì)胞水平，通過算法給圖像評(píng)分。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，評(píng)分高的患者的中位生存期（24.3個(gè)月）明顯高于評(píng)分低的患者（11.5個(gè)月），中位生存期提升一年以上，效果非常明顯。也就是說，可以利用CT成像技術(shù)評(píng)估腫瘤浸潤T細(xì)胞水平，預(yù)測PD-1的療效。

E 中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率（NLR）

NLR是指血常規(guī)中性粒細(xì)胞與其他淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值，它是全身性炎癥的標(biāo)志物，且與各種癌癥患者的臨床收益相關(guān)。它還是預(yù)測癌癥患者在化療和分子靶向治療中療效的生物標(biāo)志物。NLR高的癌癥患者，無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）較短;NLR低的患者，PFS和OS較長。

目前已經(jīng)有很多證據(jù)顯示，NLR<3的患者接受O藥治療有更好的治療結(jié)果，反之，療效則會(huì)大打折扣，生存期明顯縮短。

最重要的是，NLR是血常規(guī)檢測中的一項(xiàng)指標(biāo)，在全國絕大多數(shù)醫(yī)院，抽靜脈血查血常規(guī)收費(fèi)在20元左右，既便宜又能有效地預(yù)測PD-1療效。

看到這里，那些PD-L1表達(dá)水平高、TMB高、MSI-H、殺手T細(xì)胞含量高以及NLR低的患者，就別猶豫了，PD-1藥物的療效還是不錯(cuò)的。隨著免疫療法的發(fā)展，科學(xué)家們還需不斷進(jìn)行有關(guān)生物標(biāo)記物的研究。對(duì)于癌癥患者來說，尋找適合自己的免疫療法顯得尤為重要。