距治愈腫瘤還有多遠 談“攻克腫瘤”為時尚早

科學家普遍認為腫瘤治療領域有三次革命，第一次是化療放療，針對腫瘤分化分裂;第二次是靶向治療，針對的是基因突變;第三次就是免疫檢驗點，它針對的是免疫逃逸。

人類與腫瘤抗爭已逾百年。冷靜地說，階段性勝利并不多，免疫治療大概算一個。

都說免疫治療開啟了腫瘤治療的第三次革命，具有劃時代意義。放眼全球，腫瘤的威脅確實來勢兇猛，已日益成為與心腦血管疾病并駕齊驅(qū)的人類健康主要“殺手”。那么，今天我們不談高精尖的科學術(shù)語，就來聊聊一個接地氣的話題：當免疫治療得諾貝爾獎了，我們距離治愈腫瘤還有多遠？

免疫治療與“超級幸運者”

科學家普遍認為腫瘤治療領域有三次革命，第一次是化療放療，針對腫瘤分化分裂;第二次是靶向治療，針對的是基因突變;第三次就是榮獲本次諾獎的免疫檢驗點，它針對的是免疫逃逸。

詹姆斯·艾利森對一種充當免疫系統(tǒng)“剎車片”的蛋白質(zhì)進行了研究，他認識到松開這一“剎車片”，可以重新釋放人體免疫細胞攻擊腫瘤的潛力，后來這種概念發(fā)展成了治療患者的新方法。

本庶佑則發(fā)現(xiàn)了免疫細胞的一種蛋白，并證明這種蛋白充當了制動器的角色，但作用機制有所不同。基于這一發(fā)現(xiàn)的療法在對抗癌癥方面非常有效。

可以說，由于兩位科學家的原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)，帶來了過去十年癌癥領域的一系列革命。隨著更多科學家的關注、參與，逐漸推動臨床出現(xiàn)了一系列振奮成就。

免疫治療之所以令人激動，主要原因在于：首先，免疫療法能治療已廣泛轉(zhuǎn)移的晚期癌癥，部分標準療法全部失敗的晚期癌癥患者在使用免疫治療后取得了很好的效果。其次，免疫療法有“生存拖尾效應”。響應免疫療法的患者有很大機會高質(zhì)量長期存活，這批曾被判死刑的晚期癌癥患者被稱為“超級幸存者”。

在黑色素瘤、肺癌、腎癌等患者中，免疫療法都制造出了一批“超級幸存者”，最初接受治療的一批患者很多已存活10年以上。這種“拖尾效應”是免疫藥物與化療、靶向藥物最大的區(qū)別。

“美國的詹姆斯·艾利森找到的這種蛋白質(zhì)是CTLA-4，日本的本庶佑找到的蛋白質(zhì)就是著名的PD-1。”結(jié)構(gòu)生物學家、中科院生物物理研究所副研究員葉盛表示，基于PD-1這套系統(tǒng)，現(xiàn)在開發(fā)出了一些已上市的、效果非常好的、廣譜抗癌藥物。“這些藥物的作用方式和傳統(tǒng)抗癌藥物的作用方式有著很大區(qū)別。傳統(tǒng)的藥物通常是直接作用于癌細胞去殺死它們，但抗體藥物針對的是PD-1或與之結(jié)合的PD-L1，通過抗體與它們的結(jié)合，阻止這兩個蛋白相互識別結(jié)合，也就阻止了癌細胞對T細胞的抑制作用?！?/p>

簡言之，這種免疫治療的邏輯是調(diào)動人體自身的免疫系統(tǒng)去抵御外敵。

“PD-1這種生物標記在癌癥患者中的表達高，針對PD-1進行封鎖性免疫治療，對癌癥患者將大有助益。”上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院腫瘤科主任王理偉教授告訴記者，這一里程碑式療法是目前在全球較熱門的特異免疫性治療方法，其最大的特點是不分瘤種，如今在歐美國家的臨床使用中，已有近30%的患者從中獲益。

為癌癥治療打開一扇新大門

不過就此認為人類戰(zhàn)勝了腫瘤，還為時尚早。專家在接受記者采訪時均提到，免疫治療為腫瘤治療打開了一扇新大門，每個方法有其特定的治療方案和特定的臨床指征。也就是說，包治百病的靈丹妙藥從未出現(xiàn)過，談“攻克腫瘤”為時尚早。

“目前腫瘤免疫治療，如免疫檢查點抗體，對實體瘤治療的有效率在10%～50%?！鄙虾＝煌ù髮W醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院腫瘤科張俊教授提到，以肺癌為例，對PD-1免疫治療有反應的病人，有約50%的患者有長期生存的機會，但對所有未經(jīng)篩選的病人，生存期只平均延長了三個月。

張俊提到，負性調(diào)節(jié)因子確實對腫瘤治療起到了很好的作用，但不代表免疫治療可以作為普適治療方式。目前，美國FDA批準的PD-1單抗的適應證在于錯配基因修復缺失的實體瘤病人。對多數(shù)實體瘤患者，現(xiàn)在需要關注的就是免疫檢查點抑制劑，包括PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑等。這類藥物對部分實體瘤如肺癌、黑色素瘤、腎癌、膀胱癌、頭頸癌等效果不錯。

另一個值得血液癌癥患者關注的免疫療法是CAR-T療法。

整體而言，免疫療法的副作用小于傳統(tǒng)化療、靶向藥物，有5%～10%的患者可能會出現(xiàn)較嚴重的免疫相關反應，比如甲狀腺炎癥、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎甚至免疫性心肌炎。這些問題如發(fā)現(xiàn)不及時，可能發(fā)生致命事故。因此，也有科研人員提醒，隨著免疫療法流行，基層醫(yī)生熟悉免疫療法副作用的處理，至關重要。

“從這個角度而言，我們需要能在正確的時間給正確的病人用到正確的藥?！睆埧”硎?，進一步通過生物標記物的篩選幫助病人治療腫瘤至關重要。

應該說，隨著整個科研鏈條的整合及人類對腫瘤愈加深入的認識，治療手段和藥物的研發(fā)耗費的時間在縮短。如果把腫瘤比喻成一幅拼圖的話，現(xiàn)在人類可能已拼出了這幅圖的六七成框架，但中間還有很多未解之謎。對全世界的腫瘤科研人員而言，最大的愿景就是每個實驗室一點點地這兒拼一點、那兒拼一點，最后能把腫瘤形成、轉(zhuǎn)移、發(fā)展的機理這張拼圖拼完整，找到治愈腫瘤的突破點。

免疫治療有其特定的方法和適應證，需更多精準醫(yī)療和免疫治療的臨床試驗數(shù)據(jù)來闡明。2015年被稱為免疫治療元年，尚有大量臨床數(shù)據(jù)還未獲得。

比如，目前已有研究發(fā)現(xiàn)，在絕大多數(shù)實體瘤患者中，單獨使用PD-1抑制劑的有效率其實并不高，在10%～25%左右。如何提高免疫療法有效率，使得用免疫療法來治療腫瘤的可能性會越來越大，是下一步研究的重中之重。

也有研究認為，免疫治療可能需要研究與化療、放療、靶向治療等腫瘤治療方式的聯(lián)合應用。一劑式的腫瘤解決方案堪稱“神藥”，但似乎并不現(xiàn)實。如何聯(lián)合用藥，這也是科學家下一步要進一步研究的。