編輯嬰兒 一次專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域的“大躍進(jìn)”

11月26日，南方科技大學(xué)副教授賀建奎宣稱(chēng)，由其團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造的世界首例能免疫艾滋病的基因編輯嬰兒于11月誕生。這是第一次有經(jīng)過(guò)基因編輯的胚胎細(xì)胞發(fā)育成人，但我們還遠(yuǎn)沒(méi)有做好迎接的準(zhǔn)備。

人類(lèi)曾在小說(shuō)和電影中無(wú)數(shù)次幻想經(jīng)過(guò)基因編輯的人類(lèi)出現(xiàn)，但都不是現(xiàn)在這樣。

2018年11月26日，南方科技大學(xué)副教授賀建奎宣稱(chēng)，由其團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造的世界首例能免疫艾滋病的基因編輯嬰兒于11月誕生。

這則消息尚未經(jīng)過(guò)業(yè)界專(zhuān)家確認(rèn)，研究也還沒(méi)有經(jīng)過(guò)同行評(píng)議或在學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表，某種程度上真實(shí)性存疑，但它仍然引發(fā)了學(xué)術(shù)界和輿論的強(qiáng)烈震動(dòng)。國(guó)內(nèi)122位科學(xué)家發(fā)表聯(lián)合聲明表示強(qiáng)烈譴責(zé)，稱(chēng)試驗(yàn)存在嚴(yán)重的生命倫理問(wèn)題。140名艾滋病研究專(zhuān)業(yè)人士也在11月27日午間發(fā)表公開(kāi)信稱(chēng)，“堅(jiān)決反對(duì)這種無(wú)視科學(xué)和倫理道德底線的行為，反對(duì)在安全性和有效性未得到證實(shí)的基礎(chǔ)上，開(kāi)展針對(duì)人類(lèi)健康受精卵和胚胎基因修飾和編輯研究?！?/p>

在技術(shù)層面，這項(xiàng)試驗(yàn)是簡(jiǎn)單的，相當(dāng)數(shù)量的實(shí)驗(yàn)室都具備條件和能力。過(guò)去從來(lái)沒(méi)有人嘗試過(guò)，一個(gè)重要原因是，在當(dāng)前技術(shù)下，試驗(yàn)的安全性得不到保證。研究可能給當(dāng)事人帶來(lái)無(wú)法預(yù)料的麻煩，還會(huì)把麻煩遺傳給每一個(gè)子孫后代。

“就像我們面對(duì)一個(gè)黑箱子，在一切都還未知時(shí)，就大踏步往里走。”澳大利亞彼得·多赫提傳染病與免疫研究所的研究員劉浩銘向記者形容這項(xiàng)研究的性質(zhì)。

這是第一次有經(jīng)過(guò)基因編輯的胚胎細(xì)胞發(fā)育成人，但我們還遠(yuǎn)沒(méi)有做好迎接的準(zhǔn)備。

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誰(shuí)給賀建奎的自信

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賀建奎的實(shí)驗(yàn)室在11月26日晚間上傳一批視頻，稱(chēng)接受基因編輯的孩子的父親是HIV病毒攜帶者。據(jù)媒體報(bào)道，受試夫婦通過(guò)國(guó)內(nèi)最大的艾滋病感染者互助平臺(tái)“白樺林全國(guó)聯(lián)盟”招募。

賀建奎的想法聽(tīng)起來(lái)很美好，保護(hù)孩子，讓其對(duì)艾滋病病毒免疫。賀建奎在視頻中還專(zhuān)門(mén)解釋?zhuān)膱F(tuán)隊(duì)為了保證安全，選擇了“被了解最充分的基因之一——CCR5”。

這個(gè)說(shuō)法遭到了艾滋病免疫與治療領(lǐng)域多名研究人員的質(zhì)疑。

劉浩銘告訴記者，賀建奎使用的方法只能使人免疫某些亞型的艾滋病病毒，但對(duì)部分亞型，例如AE亞型，則無(wú)效。最近幾年中國(guó)新報(bào)告的艾滋病病毒感染者中，有50%左右患者感染的是AE亞型病毒。

劉浩銘介紹，艾滋病病毒非常容易發(fā)生變異，僅靠敲除CCR5基因，很難做到一勞永逸。

這不是賀建奎獨(dú)創(chuàng)的方法——在對(duì)抗艾滋病病毒的過(guò)程中，人們很早就盯上了CCR5基因。艾滋病病毒之所以能識(shí)別并入侵人體免疫細(xì)胞，靠的就是CCR5基因生產(chǎn)的蛋白質(zhì)。有研究人員選擇敲除淋巴細(xì)胞基因組上的CCR5，也有人選擇讓患者服用CCR5蛋白抑制劑，但只有賀建奎選擇讓一個(gè)人全身上下所有細(xì)胞中的CCR5基因都消失。

“這太瘋狂了……沒(méi)有人能預(yù)測(cè)CCR5基因缺失對(duì)人體的損傷?！鼻迦A大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，清華大學(xué)全球健康及傳染病研究中心與艾滋病綜合研究中心主任張林琦告訴記者，這可能影響人體免疫細(xì)胞的成熟，以及很多正常的生理功能。

“CCR5在人體免疫細(xì)胞行使功能過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。對(duì)人體健康胚胎實(shí)施CCR5基因編輯是不科學(xué)的和不理性的，會(huì)直接導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的突變和后代遺傳的嚴(yán)重后果，長(zhǎng)期安全性和負(fù)面后果無(wú)法預(yù)測(cè)。迄今為止，在我國(guó)人體內(nèi)的CCR5基因是完整的，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)在歐洲人種中的天然缺失突變?！?40名艾滋病研究專(zhuān)業(yè)人士發(fā)表的公開(kāi)信中提到。

已有多項(xiàng)研究表明，人體CCR5基因的缺失可能增加感染流感、腦炎、西尼羅河病毒的風(fēng)險(xiǎn)。

而且，這項(xiàng)敲除CCR5基因的研究風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)不止于此。

試驗(yàn)中需要使用的CRISPR/Cas9技術(shù)，工作原理是識(shí)別特定的基因序列，從而進(jìn)行基因編輯。人體基因數(shù)超過(guò)2萬(wàn)對(duì)，堿基對(duì)數(shù)超過(guò)30億對(duì)，可能存在多個(gè)與之相同或相似的基因序列，其中一些可能是人體必需的。

以當(dāng)前的基因編輯技術(shù)，我們無(wú)法確保只修飾我們需要的部分基因。一旦發(fā)生“脫靶”，會(huì)給人體帶來(lái)不可預(yù)料的影響。

對(duì)此，賀建奎回應(yīng)稱(chēng)，試驗(yàn)前后曾多次通過(guò)全基因組測(cè)序，確保除了CCR5外的基因未受影響。

云南中科靈長(zhǎng)類(lèi)生物醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的陳凱教授說(shuō)，“這只是他（賀建奎）所能認(rèn)知范圍內(nèi)的‘沒(méi)影響?！?/p>

他告訴記者，現(xiàn)有技術(shù)能確保靶基因（即CCR5基因）是否有修飾，但絕對(duì)做不到高覆蓋率排除脫靶效應(yīng)?！拔覀冞@么多做基因修飾、胚胎發(fā)育的科學(xué)家都無(wú)法保證（排除脫靶效應(yīng)），誰(shuí)給賀建奎的自信去證實(shí)安全性？”

人類(lèi)目前只完成了約99%人類(lèi)基因的測(cè)序。受限于現(xiàn)有技術(shù)，剩下的部分無(wú)法完全獲知。

CRISPR/Cas9技術(shù)另一個(gè)可能的風(fēng)險(xiǎn)是出現(xiàn)“嵌合現(xiàn)象”，即出現(xiàn)部分細(xì)胞遭遺漏，沒(méi)有被編輯的情況。

賀建奎的試驗(yàn)中，就出現(xiàn)了嵌合現(xiàn)象：11月降生的基因編輯嬰兒是一對(duì)雙胞胎，其中一名嬰兒的部分基因就沒(méi)有得到編輯。根據(jù)賀建奎對(duì)媒體的說(shuō)法，他使用的22個(gè)胚胎中，僅16個(gè)編輯成功。而出現(xiàn)嵌合現(xiàn)象的胚胎就包括在16個(gè)“成功”案例中，這意味著賀建奎沒(méi)能識(shí)別出這個(gè)情況。

“這相當(dāng)于是嬰兒既承擔(dān)了基因編輯的風(fēng)險(xiǎn)，又沒(méi)有得到想要的效果?！标悇P評(píng)論。

他認(rèn)為，賀建奎的試驗(yàn)對(duì)個(gè)體來(lái)說(shuō)毫無(wú)必要，“一個(gè)人得艾滋病的概率遠(yuǎn)低于試驗(yàn)本身帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。”目前已有成熟的技術(shù)保證，即使父親是HIV攜帶者，也能生出健康的孩子。一個(gè)健康的人做好防護(hù)，感染艾滋病的風(fēng)險(xiǎn)也極低。

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不能排除出現(xiàn)問(wèn)題的可能

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賀建奎試驗(yàn)中使用的CRISPR/Cas9是第三代基因編輯技術(shù)。這個(gè)概念自2005年進(jìn)入研究人員的視野，經(jīng)過(guò)世界各國(guó)科學(xué)家的6年接力長(zhǎng)跑，才終于進(jìn)入應(yīng)用層面。相比前代技術(shù)，CRISPR/Cas9極高地提高了效率。

在許多領(lǐng)域，基因編輯已經(jīng)成為不可或缺的技術(shù)。在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)上，基因編輯讓農(nóng)作物產(chǎn)量更高、更耐病蟲(chóng)害，解決了上億人的溫飽問(wèn)題。新興藥物的量產(chǎn)和疫苗的制造，也都離不開(kāi)基因編輯技術(shù)。

人們正在暢想基因編輯技術(shù)帶來(lái)的更好的世界：西非的布基納法索政府計(jì)劃使用經(jīng)過(guò)基因編輯的蚊子消除瘧疾；美國(guó)馬薩諸塞州官員考慮使用基因編輯技術(shù)抗擊萊姆??；還有研究人員計(jì)劃用基因編輯技術(shù)讓珊瑚適應(yīng)正在變化的海洋環(huán)境。同時(shí)科學(xué)家們也小心地遵守著一條底線：不對(duì)人體細(xì)胞做可遺傳的基因編輯。

“我們對(duì)基因的理解和相關(guān)技術(shù)都遠(yuǎn)沒(méi)有達(dá)到要求。貿(mào)然開(kāi)展研究，很可能造成嚴(yán)重的生態(tài)災(zāi)難?！睆埩昼f(shuō)。

最近兩年，籠罩在基因編輯領(lǐng)域上空的烏云似乎更厚重了。科學(xué)家在小鼠、猴子、羊、豬等生物體上進(jìn)行基因編輯研究，卻發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前的技術(shù)無(wú)法完全達(dá)到預(yù)期的效果，還可能帶來(lái)意料不到的負(fù)面影響。

今年年初，斯坦福大學(xué)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，七成健康人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了與Cas9蛋白同源的抗體，這會(huì)導(dǎo)致人體內(nèi)CRISPR/Cas9的應(yīng)用效果不佳，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫反應(yīng)。7月，英國(guó)的一個(gè)研究小組在《自然·生物技術(shù)》雜志上發(fā)表論文，報(bào)告了由CRISPR/Cas9技術(shù)導(dǎo)致的基因組損傷和丟失，且這種現(xiàn)象在各類(lèi)生物體上均存在。

科學(xué)家們?cè)诨蚓庉嬵I(lǐng)域小心行事，因?yàn)槿魏慰耧j突進(jìn)的行為都意味著風(fēng)險(xiǎn)。

最早的基因編輯技術(shù)可以追溯到上世紀(jì)70年代。世界上第一例基因治療成功的案例發(fā)生在1990年的美國(guó)，科學(xué)家治愈了兩名患有嚴(yán)重的聯(lián)合免疫缺陷癥兒童。

人們一度信心滿(mǎn)滿(mǎn)。當(dāng)時(shí)世界上就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)上千種單基因遺傳病，其中絕大部分沒(méi)有有效的治療方法。

然而，1999年，一名美國(guó)的18歲男孩在基因治療的臨床試驗(yàn)中不幸去世，原因是免疫反應(yīng)帶來(lái)的細(xì)胞因子風(fēng)暴。2000年，英國(guó)、法國(guó)的醫(yī)生試圖用基因編輯治療重癥聯(lián)合免疫缺陷癥，卻因?yàn)椴迦氲幕驘o(wú)意間激活了與癌癥有關(guān)的基因，導(dǎo)致多名患者罹患白血病。

這幾乎導(dǎo)致全美范圍內(nèi)所有正在開(kāi)展的基因治療試驗(yàn)被叫停。后來(lái)，基因治療試驗(yàn)中使用的方法被第二代、第三代技術(shù)取代，基因治療又開(kāi)始被謹(jǐn)慎地使用。

張林琦的學(xué)生，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生李楊陽(yáng)告訴記者，目前基因編輯的臨床試驗(yàn)主要招募的是無(wú)藥可醫(yī)的患者。他強(qiáng)調(diào)，目前基因編輯療法絕不能對(duì)健康的胚胎細(xì)胞進(jìn)行基因編輯?！凹词惯@一代不出問(wèn)題，也不能排除后代出現(xiàn)問(wèn)題的可能?！?/p>

“壓根兒就沒(méi)想過(guò)要做這個(gè)（指對(duì)健康的胚胎細(xì)胞做基因編輯）?！崩顥铌?yáng)說(shuō)，“這遠(yuǎn)超過(guò)當(dāng)前的醫(yī)學(xué)倫理范疇了。”具體到這次的研究，他認(rèn)為噱頭大于意義。

2003年，原科技部和衛(wèi)生部聯(lián)合下發(fā)《人胚胎干細(xì)胞研究倫理指導(dǎo)原則》。賀建奎所做的研究如果屬實(shí)，涉嫌違反其中第六條規(guī)定，不得將“已用于研究的人囊胚植入于人或其他動(dòng)物的生殖系統(tǒng)”。

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國(guó)際上普遍不信任

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這已經(jīng)不是中國(guó)學(xué)者第一次因?yàn)閭惱韱?wèn)題陷入爭(zhēng)議。

2015年4月，中山大學(xué)教授黃軍就團(tuán)隊(duì)曾完成全球首例對(duì)人類(lèi)胚胎進(jìn)行基因修飾的試驗(yàn)。當(dāng)時(shí)，團(tuán)隊(duì)使用的是僅能存活幾十個(gè)小時(shí)的胚胎三原核，符合中國(guó)的法律法規(guī)及國(guó)際生命倫理準(zhǔn)則。但那項(xiàng)研究仍然引起輿論嘩然。

當(dāng)年12月，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院、美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)院、中國(guó)科學(xué)院和英國(guó)皇家學(xué)會(huì)在華盛頓召開(kāi)了第一屆人類(lèi)基因編輯峰會(huì)。各方在會(huì)上達(dá)成共識(shí)，允許開(kāi)展人類(lèi)胚胎基因編輯的基礎(chǔ)研究，但強(qiáng)調(diào)指出，現(xiàn)在就把該技術(shù)投入臨床使用的做法“不負(fù)責(zé)任”。而3年后的第二屆人類(lèi)基因編輯峰會(huì)，就遇上了宣布基因編輯嬰兒誕生的賀建奎。

目前，國(guó)際上比較通行的倫理準(zhǔn)則是，基因編輯后的囊胚體外培養(yǎng)期限不得超過(guò)14天，且不得植入人或任何其他動(dòng)物的生殖系統(tǒng)。仍有相當(dāng)數(shù)量的科學(xué)家對(duì)此持保留意見(jiàn)，他們認(rèn)為，一旦受精，受精卵就應(yīng)被視為“人”，而不是等到14天以后。

2014年初，上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院的遺傳學(xué)專(zhuān)家黃行許就曾對(duì)猴子胚胎細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，得到了兩只基因編輯猴。這項(xiàng)研究也曾引起國(guó)際輿論的關(guān)注，學(xué)界普遍擔(dān)憂這項(xiàng)技術(shù)下一步會(huì)應(yīng)用在人類(lèi)生殖細(xì)胞上。現(xiàn)在看來(lái)，這種擔(dān)憂已經(jīng)成為現(xiàn)實(shí)。

陳凱告訴記者，他明顯能感受到類(lèi)似事件對(duì)中國(guó)學(xué)者的影響，“這會(huì)給踏踏實(shí)實(shí)做研究的人帶來(lái)很大壓力……即使你是符合倫理規(guī)范的，公眾和國(guó)際同行還是下意識(shí)地不信任你。”

劉浩銘告訴記者，歐美國(guó)家在類(lèi)似研究的倫理問(wèn)題上把關(guān)非常嚴(yán)格。哪怕只是對(duì)動(dòng)物做試驗(yàn)，都需要撰寫(xiě)詳細(xì)的倫理報(bào)告，并經(jīng)過(guò)一年甚至更長(zhǎng)時(shí)間的審批。此外，參與操作的人員都必須通過(guò)培訓(xùn)，對(duì)試驗(yàn)用到的試劑、細(xì)胞或生物體也會(huì)有非常嚴(yán)格的管理，避免因泄漏引發(fā)不可預(yù)料的問(wèn)題。因此，有部分研究人員會(huì)選擇到泰國(guó)等倫理審查和相關(guān)法律比較寬松的東南亞國(guó)家做活體動(dòng)物試驗(yàn)。

張林琦認(rèn)為，中國(guó)有關(guān)倫理的法律法規(guī)還是比較嚴(yán)苛的，很多都高于國(guó)外的要求，出現(xiàn)問(wèn)題，多是因?yàn)橐恍﹤€(gè)人和機(jī)構(gòu)超過(guò)了底線。

翟曉梅則認(rèn)為，中國(guó)的倫理監(jiān)督在體系上已經(jīng)建立完全了，有國(guó)家、省市及科研機(jī)構(gòu)三級(jí)倫理審查委員會(huì)。但“倫理監(jiān)督的能力建設(shè)依然是不一致的。委員會(huì)與委員會(huì)的能力差別非常大”。一些本地的醫(yī)療機(jī)構(gòu)根本無(wú)法勝任倫理監(jiān)督的工作，而已有的倫理監(jiān)督委員會(huì)人員依然需要標(biāo)準(zhǔn)化的培訓(xùn)。

這方面的問(wèn)題顯得越來(lái)越急迫。在技術(shù)發(fā)展的同時(shí)，基因編輯領(lǐng)域的商業(yè)化也在高歌猛進(jìn)。CRISPR/Cas9技術(shù)成熟不到4年時(shí)間，世界基因編輯產(chǎn)業(yè)就迎來(lái)風(fēng)口，3家基于CRISPR技術(shù)的基因編輯公司均于2016年上市，目前總市值近40億美元。

但在臨床試驗(yàn)推進(jìn)時(shí)，上述公司均遭遇瓶頸，甚至推遲了臨床試驗(yàn)的進(jìn)程。目前針對(duì)特定疾病的基因療法也已經(jīng)推向市場(chǎng)，但都相對(duì)保守，只針對(duì)特定細(xì)胞。

劉浩銘認(rèn)為，目前這個(gè)領(lǐng)域還是一片藍(lán)海，尤其在中國(guó)，推進(jìn)到臨床試驗(yàn)階段的基因治療較少。

賀建奎也是商業(yè)化大潮中的一員?？刹橘Y料顯示，賀建奎是7家公司的股東、6家公司的法人代表，并且是其中5家公司的實(shí)際控制人。瀚?；蚴?家公司中最早成立的，今年4月宣布獲得2.18億元A輪融資。

陳凱認(rèn)為，賀建奎這項(xiàng)研究的性質(zhì)非常惡劣，不會(huì)因?yàn)槊摪行?yīng)有無(wú)、試驗(yàn)結(jié)果好壞發(fā)生改變，也不會(huì)因?yàn)榛蚓庉嫾夹g(shù)未來(lái)的發(fā)展應(yīng)用而得到諒解。他說(shuō)，這件事情還遠(yuǎn)沒(méi)有到討論倫理的地步，“安全性之后才是倫理問(wèn)題”。

在陳凱看來(lái)，未來(lái)我們對(duì)倫理的看法可能會(huì)發(fā)生改變，就像過(guò)去我們對(duì)墮胎、試管嬰兒的看法也發(fā)生過(guò)改變，但“安全性是前提”。

他還擔(dān)心這項(xiàng)研究給普通民眾的影響，“非專(zhuān)業(yè)人士可能意識(shí)不到這個(gè)問(wèn)題的重要性，對(duì)潛在的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有正確的認(rèn)知”。陳凱擔(dān)心公眾走向兩個(gè)極端，或是恐慌、對(duì)轉(zhuǎn)基因技術(shù)產(chǎn)生誤解，或是盲目追求效果，不考慮副作用。

“很希望這是假的，這樣的試驗(yàn)沒(méi)有實(shí)施?！眲⒑沏懻f(shuō)，“這個(gè)試驗(yàn)的影響力是巨大的，洶涌的資本和突破邊界的嘗試已經(jīng)處于失控邊緣?！?/p>