紅霉素輸注在急性非靜脈曲張性上消化道出血內(nèi)鏡治療中的臨床應(yīng)用

薛 挺，胡 鋒

1.寶雞市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 寶雞721000；2.商洛市中心醫(yī)院消化內(nèi)科

急性非靜脈曲張性上消化道出血(acute nonvariceal upper gastrointestinal bleeding，ANVUGIB)是一種除食管、胃底靜脈曲張破裂所導(dǎo)致的上消化道出血，包括十二指腸、食管、胃、膽道、胰腺等出血性疾病，它是一類(lèi)因消化性潰瘍、血管畸形、內(nèi)鏡息肉摘除、腫瘤、賁門(mén)黏膜撕裂等造成的常見(jiàn)的消化急癥[1]。目前緊急內(nèi)鏡止血治療是診治ANVUGIB的首選方法，但由于急性出血時(shí)，胃內(nèi)有較多的血液或血凝塊，內(nèi)鏡視野欠清晰，大大降低了病變的檢出率[2]。紅霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素, 可以與胃動(dòng)素受體結(jié)合而發(fā)揮促胃動(dòng)力作用[3]。臨床研究[4]表明，紅霉素可誘導(dǎo)胃排空, 內(nèi)鏡前使用紅霉素具有潛在改善內(nèi)鏡操作視野的作用。目前，在我國(guó)尚無(wú)在ANVUGIB患者內(nèi)鏡止血治療前使用紅霉素的臨床應(yīng)用的報(bào)道。因此，本研究擬采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究方法，比較常規(guī)洗胃、紅霉素輸注、紅霉素輸注+洗胃對(duì)內(nèi)鏡止血治療及可視化視野的影響，為紅霉素在ANVUGIB患者內(nèi)鏡止血治療中的臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2015年3月至2016年6月在寶雞市中心醫(yī)院消化內(nèi)科就診的ANVUGIB患者150例，男123例，女27例，年齡(43.3±11.6歲)(22～55歲)。所有ANVUGIB患者在12 h內(nèi)出現(xiàn)了嘔吐和(或)黑便，后經(jīng)內(nèi)鏡診斷為ANVUGIB。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已知或可疑的肝硬化患者；(2)對(duì)紅霉素或其他大環(huán)內(nèi)酯過(guò)敏患者；(3)心電圖的校正QT間期(QTc)≥0.45 s，脈搏頻率>110次/min患者；(4)格拉斯哥昏迷量表評(píng)分[5]<15；(5)收縮壓<90 mmHg患者；(6)服用過(guò)可能與紅霉素相互作用藥物的患者，如：茶堿、華法林、特非那定、阿司咪唑、卡馬西平或環(huán)孢素等；(7)先天性胃切除術(shù)者；(8)肝功能障礙患者(天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶≥2×正常上限)；(9)懷孕或哺乳期患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2研究方法

1.2.1 分組及干預(yù)方法：本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，失訪5例，失訪率3.3%，余145例患者隨機(jī)分為3組：(1)紅霉素組(紅霉素靜脈滴注)；(2)洗胃組(經(jīng)鼻胃管洗胃)；(3)紅霉素+洗胃組(同時(shí)紅霉素靜脈滴注和經(jīng)鼻胃管洗胃)。紅霉素靜脈滴注方法：將250 mg紅霉素(湖南中南科倫藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H43020028)與質(zhì)量濃度為50 g/L的葡萄糖溶液混合，并在30 min內(nèi)靜脈內(nèi)施用。紅霉素輸注后20～60 min進(jìn)行緊急內(nèi)鏡檢查。洗胃方法：將鼻胃管置于胃中，緩慢注入生理鹽水200 ml，然后抽凈內(nèi)容物，每小時(shí)重復(fù)1次，在最后一次胃灌注后30 min內(nèi)進(jìn)行內(nèi)鏡檢查。記錄輸注期間和之后所有不良反應(yīng)。所有患者在到達(dá)消化內(nèi)科后4 h內(nèi)進(jìn)行消化內(nèi)窺鏡檢查。內(nèi)鏡醫(yī)師評(píng)估內(nèi)鏡中可視化的質(zhì)量，確定出血位點(diǎn)后則進(jìn)行內(nèi)窺鏡止血。止血方法由執(zhí)行內(nèi)鏡醫(yī)師選擇。所有經(jīng)內(nèi)鏡止血治療的患者事后接受質(zhì)子泵抑制劑治療72 h。所有操作均由經(jīng)技術(shù)培訓(xùn)及質(zhì)量考核的同一個(gè)操作者完成。

1.2.2 觀察指標(biāo)：記錄所有患者臨床病史、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間和血液尿素等)、輸血數(shù)、再出血情況、第7天和第30天的死亡率、計(jì)算Glasgow-Blatchford評(píng)分[6]和內(nèi)鏡操作前后Rockall評(píng)分[7]。通過(guò)復(fù)查或電話每周隨訪1次。隨訪1個(gè)月。

1.2.3 研究終點(diǎn)判斷：主要研究終點(diǎn)：可視化評(píng)分。根據(jù)FROSSARD等[8]的可視化評(píng)分系統(tǒng)，內(nèi)鏡醫(yī)師對(duì)胃及十二指腸的4個(gè)區(qū)域(胃底、胃體、幽門(mén)竇和十二指腸球)進(jìn)行評(píng)分(0分：<25%的表面可見(jiàn)；1分：25%～75%可見(jiàn)；2分：>75%可見(jiàn))，總分為這4個(gè)區(qū)域中的每一個(gè)區(qū)域評(píng)分的總和。 總分范圍0～8分，評(píng)分≥6分被認(rèn)為是可視化質(zhì)量較好，而≤5分被認(rèn)為可視化質(zhì)量較差。 次要終點(diǎn)：確定出血位點(diǎn)、止血率與紅霉素輸注或洗胃相關(guān)的不良反應(yīng)、輸血數(shù)、再出血率和與出血有關(guān)的死亡率。

2 結(jié)果

2.1三組臨床參數(shù)比較三組年齡、性別、出血癥狀、發(fā)病送醫(yī)時(shí)間、并發(fā)癥、術(shù)前用藥、消化性潰瘍史、胃腸道出血史、臨床體征、實(shí)驗(yàn)室檢查多項(xiàng)指標(biāo)、Glasgow-blatchford評(píng)分、Rockall評(píng)分、H.pylori陽(yáng)性率相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

2.2三組內(nèi)鏡檢查特征及止血治療效果比較三組患者通過(guò)內(nèi)鏡檢查全部明確出血點(diǎn)；三組患者內(nèi)鏡使用時(shí)間、內(nèi)鏡檢查結(jié)果、內(nèi)鏡止血治療患者例數(shù)及止血方法比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表2)。

2.3三組研究終點(diǎn)參數(shù)比較三組主要研究終點(diǎn)可視化評(píng)分≥6分的患者例數(shù)相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=21.202，P<0.001)。紅霉素組中較好的可視化率(88.6%)顯著高于洗胃組(58.6%)，與紅霉素+洗胃組較好的可視化率(93.0%)相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)圖1)。三組主要研究終點(diǎn)(可視化評(píng)分)和次要研究終點(diǎn)(確定出血點(diǎn)、止血率、不良反應(yīng)、輸血數(shù)、再出血率、死亡率)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表3)，且三組患者均檢出出血點(diǎn)。

表1 三組臨床參數(shù)比較Tab 1 Comparison of clinical characteristics among three groups

表2 三組內(nèi)鏡檢查特征及止血治療效果比較Tab 2 Comparison of endoscopic features and hemostatic treatment outcomes among three groups

注：*止血治療方法中僅29例、21例、28例做了內(nèi)鏡止血，其他患者僅做內(nèi)鏡檢查，未經(jīng)特殊處理。

表3 三組研究終點(diǎn)參數(shù)比較Tab 3 Comparion of primary and secondary endpoints among three groups

注：與紅霉素組比較，*χ2=11.078,*P=0.01;△χ2=13.501,△P=0.479。

圖1 三組內(nèi)鏡檢查特征可視化評(píng)分分布Fig 1 Visualization score at emergency endoscopy in three groups

3 討論

ANVUGIB是屈氏韌帶以上消化道因非靜脈曲張性疾病(如消化性潰瘍、血管畸形、腫瘤、內(nèi)鏡息肉摘除術(shù)等)引起的以嘔血和黑便為主要臨床癥狀的出血，其發(fā)病率較高，每100 000名成年人中有50～150例ANVUGIB患者，病死率為6%～10%[9]。ANVUGIB患者出血后如未得到及時(shí)有效的處理和止血，可能會(huì)導(dǎo)致失血過(guò)多引起休克，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)彌漫性毛細(xì)血管內(nèi)凝血或循環(huán)衰竭，進(jìn)而威脅患者生命。隨著現(xiàn)代社會(huì)科技進(jìn)步，醫(yī)療水平不斷提高，近年來(lái)，ANVUGIB臨床研究有了長(zhǎng)足發(fā)展，尤其是內(nèi)鏡技術(shù)的普及和各種內(nèi)鏡下治療方法的廣泛開(kāi)展, 使緊急內(nèi)鏡止血治療成為診治ANVUGIB患者的首選方法。內(nèi)鏡止血治療具有安全有效、操作方便、患者預(yù)后較好等特點(diǎn)，但在緊急內(nèi)鏡操作過(guò)程中，由于胃內(nèi)有較多的血液或血凝塊，使得緊急內(nèi)鏡檢查期間的可視化質(zhì)量較差，影響了對(duì)患者出血位點(diǎn)識(shí)別和后續(xù)止血治療。因此有必要采用快速有效的方法提高緊急內(nèi)鏡止血治療過(guò)程中可視化程度。

在許多亞洲國(guó)家，對(duì)出現(xiàn)嘔血和(或)血便的患者在緊急內(nèi)經(jīng)止血治療前常規(guī)采用經(jīng)鼻胃管洗胃法以提高內(nèi)鏡止血治療視野，但該方法提高內(nèi)鏡可視化質(zhì)量有限，耗時(shí)多，患者適從性差，因此需要尋找新的快速有效提高內(nèi)鏡可視化質(zhì)量的方法。紅霉素是胃動(dòng)素受體的激動(dòng)劑，它能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合胃動(dòng)素受體促進(jìn)胃動(dòng)力。紅霉素促胃動(dòng)力的效果可以被乙酞膽堿受體拮抗劑所阻斷，推測(cè)紅霉素促胃動(dòng)力的機(jī)制可能與腸自主神經(jīng)系統(tǒng)或胃平滑肌有關(guān)[10]。紅霉素還能通過(guò)誘導(dǎo)胃竇收縮來(lái)加速胃排空，紅霉素已被用于患有糖尿病胃輕癱的患者治療[11]。此外，近年國(guó)外多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，在內(nèi)鏡檢查前輸注紅霉素能有效改善內(nèi)鏡可視野，降低對(duì)上消化道出血患者重復(fù)內(nèi)鏡治療的需要[12]，例如美國(guó)消化科學(xué)院推薦在急性內(nèi)鏡檢查前靜脈滴注250 mg紅霉素，不再推薦使用胃管灌洗液[13]。由此可見(jiàn)，紅霉素臨床應(yīng)用于提高內(nèi)鏡止血治療可視化質(zhì)量是可行的。

本研究結(jié)果表明，靜脈輸注紅霉素有助于改善緊急內(nèi)鏡的可視化視野。盡管我們?nèi)齻€(gè)研究組可視化評(píng)分之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但紅霉素組中較好的可視化率顯著高于洗胃組，而與紅霉素輸注并洗胃差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說(shuō)明單獨(dú)采用紅霉素靜脈內(nèi)輸注可以有效地改善內(nèi)鏡可視化程度。與前人研究[14]結(jié)果一致。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，三組之間輸血率、再出血率和死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且未發(fā)現(xiàn)與紅霉素輸注相關(guān)的不良事件。一般對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的過(guò)敏藥物反應(yīng)人群相對(duì)較少，前人的研究[15]也沒(méi)有報(bào)道在緊急內(nèi)鏡檢查之前使用紅霉素的不良事件。因此，適當(dāng)排除服用了已知與紅霉素相互作用的患者后，可以安全地使用紅霉素輸注。此外，紅霉素輸注成本較低，有助于臨床應(yīng)用。

本研究不足之處：(1)本研究樣本量較小，今后需要多中心大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)果，促進(jìn)紅霉素在ANVUGIB患者內(nèi)鏡止血治療中的臨床運(yùn)用。(2)本研究排除了嚴(yán)重并發(fā)癥或不穩(wěn)定生命體征的患者，這可能會(huì)導(dǎo)致本研究中與死亡率相關(guān)的結(jié)論出現(xiàn)偏差。(3)本研究患者在到達(dá)消化內(nèi)科后4 h內(nèi)進(jìn)行消化內(nèi)鏡檢查，而在臨床上一般難以進(jìn)行消化內(nèi)鏡檢查。 但本研究結(jié)果表明，紅霉素輸注可改善內(nèi)鏡的可視化質(zhì)量。為ANVUGIB患者短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行內(nèi)鏡檢查提供可能。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)ANVUGIB患者緊急內(nèi)鏡止血治療前靜脈注射紅霉素也可能有助于改善內(nèi)鏡可視化質(zhì)量。臨床上可采用紅霉素輸注替代洗胃應(yīng)用于ANVUGIB患者緊急內(nèi)鏡止血治療中。

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