基于多指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)技術(shù)在胃癌診斷中的價(jià)值研究

董 媛，師貞宗

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院 1.消化內(nèi)科；2.乳腺外科，湖北 十堰 442000

胃癌是一種臨床上最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，在我國(guó)各種惡性腫瘤中居首位，好發(fā)于中老年人群，男性發(fā)病是女性的2倍，其早期無(wú)明顯癥狀或特異性癥狀，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹脹等常見(jiàn)消化道癥狀，晚期可導(dǎo)致貧血、消瘦、惡病質(zhì)等表現(xiàn)，嚴(yán)重危害患者的身體健康和生命安全，因此，如何有效、及時(shí)、快速地對(duì)其進(jìn)行診斷及治療具有重要的臨床意義[1]。近年來(lái)，血清腫瘤標(biāo)志物是惡性腫瘤研究的熱點(diǎn)之一，也已逐漸被應(yīng)用于胃癌的診治中，具有操作簡(jiǎn)單、快速、創(chuàng)傷小、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，臨床上報(bào)道雖較多，但單一標(biāo)志物診斷存在一定的局限性，選擇多種、合適的標(biāo)志物有利于提高診斷的準(zhǔn)確性[2-4]。對(duì)此，本研究通過(guò)檢測(cè)胃癌、胃良性病變、健康人員的血清胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)、胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ)、細(xì)胞質(zhì)胸苷激酶 1(TK1)、惡性腫瘤特異性生長(zhǎng)因子(TSGF)、癌胚抗原(CEA)、糖類(lèi)抗原724(CA724)水平，探討6項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合診斷胃癌的價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2013年12月至2016年12月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院行胃鏡及病理學(xué)檢查確診為胃癌的患者80例作為癌癥組、胃良性病變80例作為良性組，選取同期健康體檢者40名作為健康組，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～80歲；(2)無(wú)精神病病史；(3)患者或其家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有心、肝、腎等或血液、免疫等嚴(yán)重性疾病；(2)檢測(cè)前有免疫制劑、激素、抗生素等藥物、化療、放療等治療史；(3)妊娠期、哺乳期女性或有其他惡性腫瘤者；(4)拒絕或中途退出本次研究者。癌癥組：男55例，女25例，年齡(58.22±10.87)歲(33～78歲)，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(23.68±4.76)kg/m2(19.43～31.47 kg/m2)。良性組：男52例，女28例，年齡(57.84±10.59)歲(31～79歲)，包括胃潰瘍38例、萎縮性胃炎20例、胃息肉12例、淺表性胃炎10例，BMI(23.77±4.82)kg/m2(19.68～31.72 kg/m2)。健康組：男26名，女14名，年齡(57.24±10.29)歲(30～79歲)，BMI(23.87±4.89)kg/m2(19.72～31.78 kg/m2)，三組性別、年齡、BMI等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法所有研究對(duì)象于早晨空腹抽取上臂靜脈血6 ml置入無(wú)菌抗凝試管中，常規(guī)分離血清(3 000 r/min，10 min)后，取上清液置于-20 ℃冰箱保存待測(cè)，所有樣本統(tǒng)一解凍、充分振蕩后一次性檢測(cè)完畢，其中PGⅠ、PGⅡ水平通過(guò)貝克曼AU5800全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測(cè)定，試劑盒購(gòu)自羅氏診斷產(chǎn)品有限公司，TSGF采用生化比色法進(jìn)行測(cè)定，試劑盒購(gòu)自青島博新生物技術(shù)有限公司，TK1采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定，試劑盒購(gòu)自武漢華美生物技術(shù)有限公司，CEA、CA724水平通過(guò)購(gòu)自瑞士羅氏公司的Elecsys 2010 電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行測(cè)定，分析所有研究對(duì)象血清PGⅠ、PGⅡ、TK1、TSGF、CEA、CA724水平及其單獨(dú)或聯(lián)合時(shí)診斷胃癌的價(jià)值。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，多組資料采用重復(fù)測(cè)量方差檢驗(yàn)，對(duì)胃癌的診斷價(jià)值采用ROC曲線分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1三組血清PGⅠ、PGⅡ、TK1、TSGF、CEA、CA724水平比較癌癥組血清TK1、TSGF、CEA、CA724水平明顯高于良性組和健康組，癌癥組血清PGⅠ、PGⅡ水平明顯低于良性組和健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 三組血清PGⅠ、PGⅡ、TK1、TSGF、CEA、CA724水平比較Tab 1 Comparison of the serum PG Ⅰ, PG Ⅱ, TK1, TSGF, CEA and CA724 levels among 3 groups

注：與健康組、良性組比較，*P<0.05。

2.26項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)及聯(lián)合診斷胃癌的ROC曲線分析ROC曲線分析結(jié)果顯示，PGⅠ、PGⅡ、TK1、TSGF、CEA、CA724分別以70.5 ng/ml、19.4 ng/ml、95.0 pg/ml、69.3 U/ml、2.4 ng/ml、7.2 U/ml為臨界值時(shí)，在診斷胃癌的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、曲線下面積(AUC)方面，6項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)分別為97.50%(78/80)、96.67%(116/120)、97.00%(194/200)、0.922，明顯高于6項(xiàng)單獨(dú)檢測(cè)時(shí)的60.00%～87.50%、60.00%～88.33%、60.00%～85.99%、0.587～0.782,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表2)(見(jiàn)圖1～2)。

2.36項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌的診斷效能比較PGⅠ、PGⅡ、TK1、TSGF、CEA、CA724分別以70.5 ng/ml、19.4 ng/ml、95.0 pg/ml、69.3 U/ml、2.4 ng/ml、7.2 U/ml為臨界值時(shí)，6項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合診斷胃癌的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、AUC明顯高于6項(xiàng)單獨(dú)檢測(cè)時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

圖1 6項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)診斷胃癌的ROC曲線分析；圖2 6項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合診斷胃癌的ROC曲線分析Fig 1 ROC curve analysis of 6 tumor markers for individual diagnosis of gastric cancer；Fig 2 ROC curve analysis of 6 tumor markers combined detection for diagnosis of gastric cancer

表2 6項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)及聯(lián)合對(duì)胃癌的診斷效能比較 Tab 2 Comparison of the diagnostic efficacy of 6 tumor markers alone and combined detection for gastric cancer

注：與PGⅠ、PGⅡ、TK1、TSGF、CEA、CA724比較，*P<0.05。

3 討論

目前，胃癌常用的治療方法有手術(shù)、化療、放療等，可有效緩解患者的臨床癥狀，但由于其發(fā)病隱匿且癥狀缺乏特異性，診治時(shí)多已處于中晚期，導(dǎo)致其療效及預(yù)后較差，故如何有效、及時(shí)、快速地診斷其發(fā)生對(duì)指導(dǎo)臨床具有重要的價(jià)值[5]。近年來(lái)，多數(shù)研究[6-7]表明，胃鏡下活檢是臨床上診斷胃癌的主要方法，但其操作要求較高，且易對(duì)患者造成創(chuàng)傷，導(dǎo)致其在早期篩查推廣中存在局限性，而腫瘤標(biāo)志物是指腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中直接或間接產(chǎn)生并釋放至體液、組織中的生物活性物質(zhì)，可用于多種癌癥的診斷，且具有良好的準(zhǔn)確性。

有研究[8]表明，PGⅠ、PGⅡ是胃蛋白酶的前體，前者主要由胃底腺的主細(xì)胞和黏液頸細(xì)胞分泌，后者除上述細(xì)胞分泌外，還由幽門(mén)腺的黏液頸細(xì)胞和十二指腸上段分泌，對(duì)新的酶原的產(chǎn)生有負(fù)反饋?zhàn)饔?，可有效反映胃黏膜腺體、細(xì)胞的數(shù)量及分泌功能。而本研究中癌癥組血清PGⅠ、PGⅡ水平明顯低于良性組和健康組，表明二者與胃癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)；這可能是由于胃細(xì)胞在癌變過(guò)程中，癌變細(xì)胞會(huì)刺激或損傷周?chē)Ｎ葛つぜ?xì)胞，導(dǎo)致胃黏膜組織萎縮[9]，使其主細(xì)胞、壁細(xì)胞數(shù)量顯著下降，進(jìn)而導(dǎo)致PGⅠ、PGⅡ合成和分泌減少。

同時(shí)，有研究[10]表明，CEA、CA724是臨床惡性腫瘤診治中常用的標(biāo)志物，前者是一個(gè)廣譜性腫瘤標(biāo)志物，后者則是一個(gè)非特異性腫瘤標(biāo)志物，二者少量或不存在正常成人血漿中，但在腫瘤組織中，可被大量合成并分泌至血漿中。此外，有研究[11]表明，TK1是臨床上常見(jiàn)的一種細(xì)胞異常增殖標(biāo)記物，可催化胸腺嘧啶核苷轉(zhuǎn)化為單磷酸胸腺嘧啶，是細(xì)胞周期S期調(diào)節(jié)的關(guān)鍵酶，在細(xì)胞異常增殖時(shí)，可被大量合成并釋放至血漿中，且其與腫瘤細(xì)胞增殖密切相關(guān)。而有研究[12]表明，TSGF是臨床上常見(jiàn)的一種血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性生長(zhǎng)因子，具有促內(nèi)皮細(xì)胞增殖、促進(jìn)新血管形成等作用，與惡性腫瘤血管增生有關(guān)，對(duì)惡性腫瘤具有特異性，可作為一種廣譜血清腫瘤標(biāo)志物。而本研究中，癌癥組血清TK1、TSGF、CEA、CA724水平明顯高于良性組和健康組，表明上述標(biāo)志物與胃癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)；這可能是由于在癌變過(guò)程中，胃腫瘤細(xì)胞異常增殖的生物學(xué)行為會(huì)大量合成TK1[12-13]，并釋放至血漿中，且為維持其異?？焖偕L(zhǎng)所需的營(yíng)養(yǎng)，可能會(huì)誘導(dǎo)組織產(chǎn)生大量TSGF[14]，促進(jìn)大量的新生血管獲得充足的營(yíng)養(yǎng)，導(dǎo)致血漿中TSGF水平異常上升；同時(shí)，可能隨著胃腫瘤細(xì)胞的異常生長(zhǎng)，導(dǎo)致CEA、CA724等腫瘤相關(guān)物質(zhì)被大量合成并分泌至血漿中[15-16]。

此外，本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，PGⅠ、PGⅡ、TK1、TSGF、CEA、CA724分別以70.5 ng/ml、19.4 ng/ml、95.0 pg/ml、69.3 U/ml、2.4 ng/ml、7.2 U/ml為臨界值時(shí)，6項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合診斷胃癌的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、AUC明顯高于6項(xiàng)單獨(dú)檢測(cè)時(shí)，表明6項(xiàng)單獨(dú)檢測(cè)對(duì)胃癌診斷具有一定的診斷價(jià)值，6項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)時(shí)有利于提高其診斷效能；這可能是由于單獨(dú)檢測(cè)某種腫瘤標(biāo)志物時(shí)存在一定的局限性；如萎縮性胃炎患者的胃黏膜組織存在一定的萎縮，可使PGⅠ、PGⅡ等合成和分泌下降，萎縮性胃炎、胃潰瘍、淺表性胃炎患者可引起不典型增生的胃上皮，也可導(dǎo)致抗原性質(zhì)發(fā)生改變和細(xì)胞增殖加快，使機(jī)體血清TK1、CEA、CA724水平上升，部分胃息肉患者可能由于息肉病灶較大，其也可促使TSGF被大量合成以形成新生血管，導(dǎo)致血清TSGF水平上升[17-20]；而6項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，可能通過(guò)有效彌補(bǔ)各自單獨(dú)檢測(cè)中存在的不足，從而提高胃癌的診斷效能。

綜上所述，血清PGⅠ、PGⅡ、TK1、TSGF、CEA、CA724水平與胃癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，且對(duì)胃癌診斷具有一定的價(jià)值，6項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)時(shí)有利于提高其診斷效能，值得臨床作進(jìn)一步推廣。

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