結(jié)腸型與非結(jié)腸型克羅恩病的預(yù)后及預(yù)后不良相關(guān)危險因素分析

黃超群，王德欣

中國人民解放軍第211醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150086

克羅恩病(Crohn’s disease, CD)是一種病因尚不明的慢性胃腸道炎性疾病，其在歐美等國家發(fā)病率較高，而近年來我國發(fā)病率也呈逐年上升趨勢。該病可累及從口腔至肛門的全段消化道，其中最常見部位為回腸末端。CD臨床表現(xiàn)多樣，診療困難，常以腹痛、腹瀉、血便、腹部腫塊、瘺管形成為特點，可伴發(fā)熱、貧血、營養(yǎng)不良等全身表現(xiàn)及皮膚病變、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)腫痛、眼部病變等腸外表現(xiàn)，病程中易發(fā)生梗阻、穿孔、大出血等并發(fā)癥而致外科手術(shù)，預(yù)后不良[1]。且國內(nèi)外單獨對結(jié)腸型CD的相關(guān)研究尚少，因此我們擬回顧近10年來中國人民解放軍第211醫(yī)院消化內(nèi)科診斷為CD患者(特別是結(jié)腸型CD)的基本情況、臨床特點及英夫利西單抗(Infliximab, IFX)治療情況，以期提高臨床醫(yī)師對結(jié)腸型CD的認(rèn)識，提高CD診治水平，使患者獲益。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2007年1月至2016年12月中國人民解放軍第211醫(yī)院消化內(nèi)科診斷為CD的332例住院患者，排除診斷不確定9例，經(jīng)隨訪不符合CD自然病程者10例，資料不完整5例，失訪28例，最終280例患者納入本研究。280例CD患者，男184例，女96例，男女比例1.92∶1。年齡(34.20±11.58)歲(12～66歲)，發(fā)病年齡(31.15±11.34)歲(5～60歲)，診斷年齡(33.83±11.60)歲(12～66歲)，病程1～366個月，中位病程22.00(10.00，53.00)個月。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足(1)或/和(2)同時滿足(3)項診斷CD：(1)經(jīng)歷腸道手術(shù)，術(shù)后病理證實為CD；(2)參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012·廣州)》[1]，臨床、影像學(xué)、內(nèi)鏡表現(xiàn)及病理符合CD；(3)正規(guī)隨訪時間≥12個月，患者病情進(jìn)展及治療效果符合CD自然病程。符合上述標(biāo)準(zhǔn)、長期正規(guī)隨訪與治療且資料完整者納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：拒絕簽署知情通知書者；臨床資料不完整者；及合并其他嚴(yán)重腫瘤疾病者。分組標(biāo)準(zhǔn)：將符合CD研究標(biāo)準(zhǔn)且符合蒙特利爾分型[2]結(jié)腸型(L2型)患者納入結(jié)腸型CD組(40例)，余患者納入非結(jié)腸型CD組(240例)。

1.3方法

1.3.1 臨床資料收集與隨訪：制定CD患者調(diào)查表，調(diào)取2007年1月至2016年12月我院消化內(nèi)科出院診斷為CD的住院患者臨床資料，詳細(xì)登記所有患者的人口學(xué)資料(包括性別、年齡、住院時間、職業(yè)、籍貫、婚否、聯(lián)系電話、住址等)，既往史，飲酒史，吸煙史，家族史，臨床資料(發(fā)病年齡、病程、癥狀、體征等)，實驗室指標(biāo)[血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)+隱血、糞便培養(yǎng)、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C-反應(yīng)蛋白(C-reaction protein, CRP)]、內(nèi)鏡(胃鏡、結(jié)腸鏡、經(jīng)口和/或經(jīng)肛小腸鏡)及送檢病理結(jié)果，膠囊內(nèi)鏡，影像學(xué)資料[包括腹部普通CT、彩超、小腸CT造影(CT enterography, CTE)、小腸MR造影(magnetic resonance enteroclysis, MRE)、小腸氣鋇雙重造影、全消化道造影等]，記錄IFX治療者用藥前及用藥第30周時的上述資料等，并通過我院門診復(fù)診、再住院、電話、通訊軟件、信函等方式對其預(yù)后情況進(jìn)行隨訪。將2007年后首次入住我院消化內(nèi)科時間作為臨床研究起點，將死亡或隨訪至2016年12月31日的疾病轉(zhuǎn)歸作為臨床研究終點。隨訪時間至少12個月。

1.3.2 預(yù)后不良定義：參考國外BEAUGERIE等[2]、LOLY等[3]對“預(yù)后不良”的定義，結(jié)合隨訪情況，本文將預(yù)后不良定義為：隨訪期內(nèi)至少出現(xiàn)下列情況之一者：并發(fā)癥、腸切除手術(shù)或因CD死亡，并發(fā)癥主要包括腸梗阻、腹腔膿腫、腸瘺、腸穿孔、消化道大出血、復(fù)雜性肛瘺等。非預(yù)后不良定義為：隨訪期內(nèi)未發(fā)生上述情況者。

1.3.3 疾病活動度及嚴(yán)重程度分級：依據(jù)Best的計算法[1]克羅恩病活動指數(shù)(Crohn’s disease activity index, CDAI)≥150分為疾病活動，輕度：CDAI為150～220分；中度：CDAI為221～450分；重度：CDAI>450分。參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012·廣州)》[1]，定義CDAI評分<150分為臨床緩解。

2 結(jié)果

2.1CD患者性別、年齡特征分析結(jié)腸型CD患者女性占比高于非結(jié)腸型CD患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。結(jié)腸型CD發(fā)病年齡、診斷年齡均高于非結(jié)腸型CD，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1 結(jié)腸型CD與非結(jié)腸型CD患者性別、發(fā)病年齡、診斷年齡分析Tab 1 Analysis of sex, age and age of diagnosis of colonic CD and non-colonic CD

注：a：兩組間比較使用卡方檢驗；b：兩組間比較使用獨立樣本t檢驗。

2.2CD患者臨床特點分析本組資料中結(jié)腸型CD患者貧血發(fā)生率明顯高于非結(jié)腸型CD(P<0.05)；結(jié)腸型CD腸外表現(xiàn)發(fā)生率明顯低于非結(jié)腸型CD(P<0.05)。而腹痛、腹瀉、血便、黏液血便、營養(yǎng)不良、發(fā)熱、肛周病變及腸梗阻、腸穿孔、腸道瘺管、腹腔膿腫、消化道出血等并發(fā)癥發(fā)生率組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.3CD患者主要實驗室指標(biāo)分析結(jié)腸型CD Hb顯著低于非結(jié)腸型CD，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);結(jié)腸型CD ESR水平顯著高于非結(jié)腸型CD，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組間PLT、ALB、CRP對比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

2.4CD患者預(yù)后情況及相關(guān)危險因素分析結(jié)腸型CD患者隨訪1年、3年、5年時預(yù)后不良率與非結(jié)腸型CD患者對比,差異均無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表4)。對隨訪滿1年的280例CD患者可能與預(yù)后不良相關(guān)的因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示：預(yù)后不良組伴肛周病變、疾病行為(狹窄型、穿透型)比例顯著高于預(yù)后良好組(P<0.05，見表5)。進(jìn)一步將發(fā)病年齡、確診年齡、病變范圍是否累及結(jié)腸(結(jié)腸型CD)、有無肛周病變、首次治療使用激素、疾病行為等納入Logistic多因素分析，結(jié)果顯示：CD伴肛周病變、疾病行為(狹窄型、穿通型)是其預(yù)后不良的獨立危險因素(見表6)。

表2 結(jié)腸型CD與非結(jié)腸型CD臨床特點對比分析Tab 2 Comparison analysis of the clinical characteristics between colonic CD and non colonic CD 比例/%

注：a：連續(xù)校正所得值。

2.5隨訪本研究出院患者資料隨訪率90.9%(280/308)，失訪率9.1%(28/308)，隨訪時間(46.69±25.91)個月(6～137個月)。納入研究的280例CD患者生存率99.3%(278/280)，死亡率0.7%(2/280)。死亡患者均為經(jīng)歷腸道手術(shù)患者，死因系術(shù)后腸瘺繼發(fā)多器官衰竭。

表3 結(jié)腸型CD與非結(jié)腸型CD主要實驗室指標(biāo)對比分析Tab 3 Comparison and analysis of major laboratory indexes of colonic CD and non-colonic CD

表4 結(jié)腸型CD與非結(jié)腸型CD預(yù)后不良情況對比分析Tab 4 Comparative analysis of poor prognosis of colon type CD and non-colonic CD

注：m：各隨訪期內(nèi)預(yù)后不良例數(shù)；n1：各隨訪期內(nèi)結(jié)腸型CD總例數(shù)；n2：各隨訪期內(nèi)非結(jié)腸型CD總例數(shù)。

3 討論

目前CD治療仍以藥物治療為主，包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑、氨基水楊酸制劑等[4]。本研究中結(jié)腸型CD占CD總體的14.3%，與國內(nèi)外近年研究結(jié)果基本一致。2010-2011年東歐、西歐、新西蘭等的研究中，結(jié)腸CD占CD總體的20%～42%[5-6]，而NG等[7]報道的亞太地區(qū)結(jié)腸型CD發(fā)病率為24%。整體來說我國乃至亞太區(qū)結(jié)腸型CD占比較西方國家低，可能與種族差異有關(guān)，但縱觀國外相關(guān)研究，近年西方國家結(jié)腸型CD似有下降趨勢。

表5 CD預(yù)后不良危險因素的單因素分析Tab 5 Single factor analysis of adverse risk factors for prognosis of CD

續(xù)表5

項目預(yù)后不良組(n=116)預(yù)后良好組(n=164)χ2值P值 結(jié)腸受累17(14.7)23(14.0) 非結(jié)腸受累99(85.3)141(86.0)吸煙0.1100.740 有14(12.1)22(13.4) 無102(87.9)142(86.6)肛周病變4.7180.030 有39(33.6)36(22.0) 無77(66.4)128(78.0)貧血1.2350.266 有70(60.3)88(53.7) 無46(39.7)76(46.3)白蛋白0.7390.390 ≤28 g/L18(15.5)32(19.5) >28 g/L98(84.5)132(80.5)血小板0.1590.691 >350×109 L-130(45.4)39(23.8) ≤350×109 L-186(54.6)125(76.2)CRP1.1630.281 升高91(78.4)137(83.5) 正常25(21.6)27(16.5)ESR0.2170.642 升高76(65.5)103(62.8) 正常40(34.5)61(37.2)首次治療使用激素0.0100.921 有46(39.7)66(40.2) 無70(60.3)98(59.8)疾病行為56.1990.000 狹窄型50(43.1)28(17.1) 穿透型18(15.5)1(0.6) 非狹窄非穿透型48(41.4)135(82.3)

CD在我國常見于男性，男女性別比例在不同研究中差異較大，本研究CD總體男女性別比為1.92∶1，略高于2013年亞太流行病學(xué)研究結(jié)果中亞洲人群的1.56∶1[7]。而SUBRAMANIAN等[8]的一項薈萃分析結(jié)果顯示，結(jié)腸型CD女性占比65.1%，顯著高于非結(jié)腸型CD(55.3%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。分析原因可能與種族差異有關(guān)，且本研究中樣本量不大，可能造成一定誤差，但結(jié)腸型CD中女性占比稍高這一整體趨勢與國外大多數(shù)研究結(jié)果一致。

本研究中結(jié)腸型CD平均發(fā)病年齡、診斷年齡均遲于非結(jié)腸型CD，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究中結(jié)腸型CD初次診斷年齡高峰為34～46歲，遲于非結(jié)腸型CD初次診斷年齡高峰(22～34歲)，與國外報道一致。如SUBRAMANIAN等[8]的系統(tǒng)評價對所有納入研究中報道結(jié)腸型CD診斷年齡的7個研究進(jìn)行分析，結(jié)果顯示其中位診斷年齡為28～45歲，較其他研究報道的CD總體診斷年齡延遲約10年，且這一數(shù)據(jù)也明顯遲于我國有關(guān)CD總體診斷年齡的報道，如楊榮萍等[9]對369例CD患者分析顯示CD診斷年齡高峰值為18～36歲。

表6 CD預(yù)后不良危險因素的多因素分析Tab 6 Multivariate analysis of adverse risk factors for prognosis of CD 比例/%

注：a：多因素分析中的參照組。

貧血為IBD常見并發(fā)癥之一，研究[10]報道IBD貧血發(fā)生率為6%～74%，CD比UC更常見，本研究結(jié)果顯示：結(jié)腸型CD貧血發(fā)生率77.5%，高于非結(jié)腸CD的52.9%。但也與國內(nèi)其他中心研究結(jié)果略有不同：唐睿晗等[11]調(diào)查2003年1月至2012年5月的441例CD患者貧血資料，結(jié)果顯示，蒙特利爾分型L4型合并L1或L2或L3型時貧血發(fā)生率最高(79.4%)，其次依次為L3型(68.1%)、L4型(66.7%)、L2型(61.2%)、L1型(50.5%)，認(rèn)為導(dǎo)致該結(jié)果的原因與鐵的主要吸收部位為十二指腸有關(guān)[12]。且因本文上消化道受累患者少見，未能將其與結(jié)腸型CD貧血的發(fā)生率進(jìn)行比較，較為遺憾。

結(jié)腸型CD與非結(jié)腸型CD隨訪1年、3年、5年及以上時，預(yù)后不良發(fā)生率差異均無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，且通過單因素、多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良與結(jié)腸病變無關(guān)，而與肛周病變、疾病行為(狹窄型、穿透型)相關(guān)，是CD預(yù)后不良獨立危險因素。與國內(nèi)報道基本一致[13]。本研究中結(jié)果發(fā)病年齡、確診年齡均未發(fā)現(xiàn)與預(yù)后不良相關(guān)，考慮結(jié)果差異與樣本量偏小有關(guān)，且本研究中納入患者隨訪時間為1年及以上，較國內(nèi)外其他研究的隨訪時間較短，也可能為導(dǎo)致結(jié)果差異原因之一。疾病預(yù)后是研究熱點及難點，了解其危險因素有利于在診斷早期積極干預(yù)。無論結(jié)腸型CD或非結(jié)腸型CD，對伴肛周病變、疾病行為(狹窄型、穿透型)者均應(yīng)早期采用更為積極的內(nèi)科治療[14]。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸型CD占CD總體的14.3%。結(jié)腸型CD臨床上貧血發(fā)生率、ESR水平較非結(jié)腸型CD高，腸外表現(xiàn)少見，女性占比稍高，初次診斷年齡高峰延遲。結(jié)腸型與非結(jié)腸型CD預(yù)后不良發(fā)生率未見顯著性差異。

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