英夫利昔與腸內(nèi)營養(yǎng)聯(lián)用治療克羅恩病的Meta分析

楊 歡，王 雙，姜 政

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016；2.重慶市長壽區(qū)人民醫(yī)院

克羅恩病(Crohn’s disease，CD)是一種可于腸道任何部分發(fā)生病變的、病因機(jī)制仍不明確的慢性非特異性的炎癥性疾病[1]，是炎癥性腸病的一種亞型，該病全球發(fā)病率不論在成人、還是兒童群體都較以往明顯上升，且迄今尚無徹底治愈方法[2]。其病因不明，目前認(rèn)為主要通過遺傳易感性、腸道微生物和導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失調(diào)的環(huán)境因素之間的相互作用介導(dǎo)[3-4]。CD主要以腹痛、腹瀉等消化道癥狀起為主，可影響消化道的任何部分，也可能伴有腸外表現(xiàn)如影響關(guān)節(jié)、皮膚、眼睛、肝膽系統(tǒng)、胰腺等，及出現(xiàn)消瘦、貧血等全身性癥狀[5]，且其反復(fù)發(fā)作，部分患者可伴隨終身，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，近年來國內(nèi)外日益升高的發(fā)病率使其治療備受重視。人鼠嵌合體IgG1單克隆抗體英夫利西單克隆抗體(Infliximab, IFX)是抗腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)單克隆抗體的一種，商品名為類克(Remicade)，2007年我國國家食品藥品監(jiān)督管理局(State Food and Drug Administration, SFDA)已正式批準(zhǔn)將其應(yīng)用于CD的治療，通過拮抗CD免疫炎性發(fā)病通路中起關(guān)鍵作用的前炎性因子TNF-α而起治療作用，已在世界各地應(yīng)用十多年[6]，已被多項(xiàng)研究[7-8]證實(shí)對(duì)CD的誘導(dǎo)緩解和維持治療有顯著效果，美國胃腸病協(xié)會(huì)(AGA)也建議對(duì)于中度CD患者應(yīng)采用抗TNF-α藥物治療以誘導(dǎo)病情緩解(推薦強(qiáng)度強(qiáng)，證據(jù)等級(jí)中等)[9]。同時(shí)，CD患者營養(yǎng)不良也是一大主要表現(xiàn)，不同程度存在著體質(zhì)量下降、負(fù)氮平衡、貧血、低蛋白血癥[10]，而腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition, EN)通過胃腸道補(bǔ)給可滿足機(jī)體和腸黏膜的營養(yǎng)，改善骨骼健康，減輕腸道組織局部的炎癥反應(yīng)，有利于腸黏膜屏障的修復(fù)，降低術(shù)后復(fù)發(fā)，對(duì)于誘導(dǎo)和維持CD緩解有極大的作用，甚至可以代替藥物或手術(shù)成為一種重要的治療手段，在兒童和青少年活動(dòng)期的CD誘導(dǎo)緩解首推EN[11]，對(duì)于成人CD可在激素治療失敗或不耐受時(shí)用于誘導(dǎo)緩解，且部分EN能夠有效地延長CD緩解期[12]。近年來IFX和EN聯(lián)用治療CD的研究已越來越引起國內(nèi)外研究者的重視，但其臨床應(yīng)用的安全性和療效在國內(nèi)仍缺乏相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本研究通過Meta分析對(duì)目前研究結(jié)果的療效、安全性等指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，為臨床治療提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫PubMed、Embase、Medline、Ovid、Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)。檢索時(shí)限均為建庫至2017年9月。中文檢索詞：“英夫利昔單抗”、“類克”、“抗腫瘤壞死因子抗體”、“腸內(nèi)營養(yǎng)”、“克羅恩病”、“節(jié)段性腸炎”、“局限性腸炎”、“肉芽腫性腸炎”。英文檢索詞：“Infliximab”、“anti-tumor necrosis factor”、“IFX”、“enteral nutrition”、“elemental diet”，“Crohn’s disease”、“Crohn disease”。中文/英文隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和隊(duì)列研究。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型：研究IFX與EN聯(lián)用治療CD的原始研究，包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究；(2)納入對(duì)象：所有患者均明確提出符合中-重度CD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]?；颊咝詣e、人種及國籍等不限；(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組為IFX+EN治療CD；對(duì)照組為IFX治療CD；(4)對(duì)療效評(píng)判在研究設(shè)計(jì)中有明確的標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：研究中出現(xiàn)下列情況之一時(shí),均予以排除：(1)綜述、Letter to editor述評(píng)、病例報(bào)道等；(2)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3資料提取對(duì)于納入研究的資料提取研究題目、年份、患者人群特點(diǎn)、樣本量、隨訪時(shí)間、干預(yù)措施、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、療效指標(biāo)、結(jié)果，缺乏的資料郵箱或電話聯(lián)系原文作者，由兩人分別獨(dú)立完成，當(dāng)意見不一致時(shí)進(jìn)行討論或征求第三方意見。

1.4文獻(xiàn)評(píng)價(jià)由兩名評(píng)價(jià)員共同按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(5.1.0版)中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià),對(duì)于隊(duì)列研究使用針對(duì)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法 Newcastle Ottawa scale(NOS)評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)結(jié)果在RevMan 5.3中完成。異質(zhì)性分析：Q檢驗(yàn)：當(dāng)I2≤50%，P≥0.1時(shí)，提示納入的研究異質(zhì)性小，使用固定效應(yīng)模型合并分析；當(dāng)I2>50%，P<0.1時(shí)，則認(rèn)為各研究異質(zhì)性大，應(yīng)分析異質(zhì)性來源進(jìn)行亞組分析，并解釋研究結(jié)果。分類資料采用優(yōu)勢比(OR)及其95%CI作為分析統(tǒng)計(jì)量，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索通過檢索上述數(shù)據(jù)庫，共檢索到文獻(xiàn)693篇，利用Endnote去重，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入8篇文章(1篇中文，7篇英文)。文獻(xiàn)篩選過程如圖1所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Process of literate screening and results

2.2文獻(xiàn)基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)在納入的文獻(xiàn)中，共納入研究對(duì)象總例數(shù)668例，試驗(yàn)組(IFX+EN)306例，對(duì)照組(IFX)362例，CD患者的類型均為診斷明確的中-重度CD(見表1)。其中RCT1篇，前瞻性隊(duì)列研究2篇，回顧性隊(duì)列研究5篇。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：高質(zhì)量7篇，中等質(zhì)量1篇(見表1)。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量Tab 1 Characteristics and quality grade of included trials

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率：有8項(xiàng)研究[14-21]報(bào)道了其有效率，各研究之間行異質(zhì)性檢驗(yàn)時(shí)異質(zhì)性小(P=0.26,I2=22%)，Meta分析使用固定效應(yīng)模型，結(jié)果表明,IFX聯(lián)合EN的臨床有效率較IFX治療CD的有效率明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.38, 95%CI: 1.65～3.42,Z=4.66,P<0.00001)(見圖2)。

圖2 臨床有效率Meta分析結(jié)果Fig 2 Results of clinical efficacy rate

2.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生率：有2項(xiàng)研究[14,21],報(bào)道了其不良反應(yīng)發(fā)生率，各研究之間行異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.10,I2=63%)，考慮異質(zhì)性來源于患者不良反應(yīng)嚴(yán)重程度、隨訪時(shí)間，Meta分析使用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果表明,IFX聯(lián)合EN的不良反應(yīng)發(fā)生率與IFX治療CD相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.73, 95%CI: 0.12～4.45,Z=0.34,P=0.73)(見圖3)。

圖3 不良反應(yīng)率Meta分析結(jié)果Fig 3 Results of adverse reaction rate

2.3.3 復(fù)發(fā)率：有4項(xiàng)研究[14-15,17,19]報(bào)道了其復(fù)發(fā)率，各研究之間行異質(zhì)性檢驗(yàn)時(shí)異質(zhì)性小(P=0.64，I2=0)，Meta分析使用固定效應(yīng)模型，結(jié)果表明,IFX聯(lián)合EN在CD維持緩解治療期間的疾病復(fù)發(fā)率較IFX相比明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.31, 95%CI: 0.18～0.53,Z=4.25,P<0.0001)(見圖4)。

2.4偏倚風(fēng)險(xiǎn)比較因納入發(fā)表文獻(xiàn)<10篇，未作發(fā)表偏倚分析。

圖4 復(fù)發(fā)率的Meta分析結(jié)果Fig 4 Results of recurrence rate

3 討論

CD目前被認(rèn)為是可累及消化道任何部位及腸外器官的一種慢性、持續(xù)性、不可治愈的炎癥性疾病[1]，其主要表現(xiàn)為發(fā)作與緩解相交替的天然性免疫或獲得性免疫，包括腸黏膜屏障損傷、潰瘍經(jīng)久不愈、炎性增生等病理改變，住院率及手術(shù)率都較高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，也造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，其發(fā)病特點(diǎn)表現(xiàn)為多樣性、難治療性、近年來日益升高的發(fā)病率，治療方案越來越引起當(dāng)今研究學(xué)者的重視。

IFX作為一種拮抗TNF-α炎性因子的藥物，目前已廣泛用于CD的誘導(dǎo)和緩解治療，研究[22]表明，IFX適用于對(duì)中-重度CD患者、對(duì)糖皮質(zhì)激素治療無效或激素依賴者、和(或)免疫抑制劑(如硫唑嘌呤等)治療無效者或不能耐受上述藥物治療(存在禁忌證或嚴(yán)重不良反應(yīng))者進(jìn)行誘導(dǎo)，對(duì)于緩解期的治療，相比不包含抗TNF-α藥物的治療方案，更推薦采用抗TNF-α藥物治療以維持其疾病的緩解狀態(tài)[9]，但同時(shí)，IFX在治療的同時(shí)也會(huì)增加機(jī)會(huì)性感染、肝功能異常、血液系統(tǒng)受累、惡性腫瘤等風(fēng)險(xiǎn)[22]。而對(duì)于激素不耐受；患者拒絕使用激素、藥物治療無效或禁忌(激素?zé)o效、不耐受、骨質(zhì)疏松)等成人活動(dòng)期CD，也可考慮使用EN進(jìn)行誘導(dǎo)緩解。朱維銘等[23]比較了在中-重度CD的誘導(dǎo)緩解中，IFX與EN在中度嚴(yán)重度的患者中，EN能達(dá)到與IFX相同療效，在生活質(zhì)量、營養(yǎng)狀況的改善均更有意義，且經(jīng)濟(jì)花費(fèi)更低，而在重度CD患者中IFX的療效更好，兩者經(jīng)濟(jì)成本接近。YAMAMOTO等[24]也發(fā)現(xiàn)在臨床緩解期CD患者EN對(duì)臨床、內(nèi)鏡疾病活動(dòng)和黏膜炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6和TNF-α水平具有明顯的抑制作用。近年來，上述IFX與EN聯(lián)用治療中-重度CD的治療也逐漸開展，但兩藥聯(lián)合治療的有效性和安全性至今于國內(nèi)未見相關(guān)的綜合分析研究報(bào)道，僅有國外1篇相關(guān)的Meta分析[25]，但納入文獻(xiàn)少，地域局限，暫無進(jìn)一步循證醫(yī)學(xué)方法數(shù)據(jù)為臨床提供指導(dǎo)，為進(jìn)一步得出可靠結(jié)論，需要對(duì)現(xiàn)有的資料進(jìn)行合成與綜合分析。

此次Meta分析研究更全面地檢索了國內(nèi)外的數(shù)據(jù)庫，納入研究數(shù)量、病例數(shù)量增加，8篇文獻(xiàn)中7篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)均為高質(zhì)量文獻(xiàn)，1篇為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，研究之間異質(zhì)性低，并從臨床有效率、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率多方面分析了聯(lián)合用藥的療效和安全性，結(jié)果顯示，IFX聯(lián)合EN治療CD的臨床有效率高于IFX治療組，復(fù)發(fā)率低于IFX治療組，總不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前在日本地區(qū)，EN已被廣泛用于CD患者的維持期治療[14]，TAKAGI等[26]認(rèn)為，每天EN至少需要保證900～1 200 kcal能量供應(yīng)，而納入研究SAZUKA等[17]的分析顯示，每天熱卡>600 kcal即可有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且EN的配方并不改變IFX在維持期對(duì)患者的療效。對(duì)比納入的研究EN組每天熱卡量為600～900 kcal，在維持期大多EN方式選擇部分腸內(nèi)營養(yǎng)(PEN)達(dá)到有效緩解，每天EN配方Y(jié)AMAMOTO等[19]、SAZUKA等[17]、TANAKA等[18]均使用了Elental(Ajinomoto, Tokyo)。在EN方式的選擇上，既往研究[27]顯示，在熱卡量>600 kcal后建議使用管飼，在治療時(shí)間>4周情況下，建議使用經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造瘺(percutaneous endoscopic gastrostomy, PEG)，但納入文獻(xiàn)除胡曉東[21]闡述使用鼻飼外，余具體實(shí)施方式未作闡述無法得出EN方式在此研究中的分析。

既往關(guān)于在CD中對(duì)比單用EN與單用IFX的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中[28]示兩者之間的療效、安全性差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在此次研究中，IFX與EN聯(lián)用相較于單用IFX更能促進(jìn)患者對(duì)IFX的反應(yīng)性和有效性，達(dá)到更有效的炎癥緩解。對(duì)于IFX的反應(yīng)性，CD僅累及小腸的患者強(qiáng)于其他同時(shí)累及小腸、大腸或僅累及大腸的患者，但YAMAMOTO等[19]的研究顯示，不管是單獨(dú)在小腸組還是在小腸與結(jié)腸組，聯(lián)合用藥組與IFX單藥的緩解率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在用藥安全性上，聯(lián)合用藥組和IFX用藥組均可引起不同程度的不良反應(yīng)，如輸液反應(yīng)、感染、咽喉炎、腹瀉、肝功能異常、梅尼埃病等，TANAKA等[18]研究中，5例患者分別由于腸梗阻、不同程度出血等原因在治療期間進(jìn)行了手術(shù)治療，但由于該研究未將這部分人員進(jìn)行細(xì)化分組，故文中Meta分析的不良反應(yīng)異質(zhì)性既與患者疾病嚴(yán)重程度、隨訪時(shí)間有關(guān)，也與無法完全納入研究結(jié)果有關(guān)。

此次納入研究中療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)基本均是以CDAI、CRP、臨床表現(xiàn)等指數(shù)為指標(biāo)，而未涉及到內(nèi)鏡下的黏膜愈合率，與納入研究試驗(yàn)少、質(zhì)量不高，及其他回顧性研究由于不能完整追蹤內(nèi)鏡愈合率有關(guān)。本次Meta分析仍有其他不足，此次研究納入的文獻(xiàn)雖相較之前的Meta分析包含了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但納入文獻(xiàn)試驗(yàn)僅在中國，地域局限，另外納入的文獻(xiàn)研究均為隊(duì)列研究，且部分研究并沒有提及患者的依從性問題。從而更需要在今后的工作中需要更進(jìn)一步納入更多、地域分布更廣泛、質(zhì)量更高的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，提高樣本量，增加文章可靠性進(jìn)一步行Meta分析。

綜上，IFX聯(lián)合EN較IFX治療中-重度CD有更好的臨床療效，且安全性無明顯差異，可為臨床上治療CD提供一定的指導(dǎo)意義，但臨床更進(jìn)一步的推廣還需要更大規(guī)模、多中心的臨床研究來進(jìn)一步論證其有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、EN與IFX的在誘導(dǎo)期和維持緩解期的劑量和濃度及療程，EN的方式和成分都需要更進(jìn)一步的高質(zhì)量研究進(jìn)行驗(yàn)證，以期指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

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