克羅恩病治療的新理念

巫協(xié)寧，吳堅(jiān)炯

上海市第一人民醫(yī)院消化科，上海 200080

克羅恩病(Crohn’s disease, CD)是一復(fù)雜的自身免疫性疾病，有自身免疫加慢性炎癥的內(nèi)涵，針對(duì)其發(fā)病機(jī)制、病理生理及其病理變化進(jìn)行多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)多管齊下的中西醫(yī)結(jié)合治療是我們的治療策略。三聯(lián)療法中潑尼松、硫唑嘌呤和中藥CD方能起到相輔相成的協(xié)同作用，其中抑制自身免疫、調(diào)節(jié)免疫，糾正Th17/Treg與Th1/Treg的失衡、抑制炎癥和飲食調(diào)整是治本；抑制氧化應(yīng)激、氧自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化，抑制血管新生、血管通透性、滲血以及抗腸壁纖維化等作用是治標(biāo)，CD的全程治療是治本與治標(biāo)相結(jié)合。

1 概述

三聯(lián)療法中，潑尼松的初始劑量為30 mg/d，分2次服用，60歲以上患者減為20 mg/d同樣有效，硫唑嘌呤50 mg/d加中藥CD方是始自2000年，2016年起方內(nèi)加入青蒿，小劑量潑尼松長(zhǎng)服的三聯(lián)療法已17年。服用方法：一般是三聯(lián)治療3或4個(gè)月后復(fù)查腸鏡，腸鏡緩解后的6～12個(gè)月間每2個(gè)月減2.5 mg/d直至10 mg/d，服用1～2年，再?gòu)?fù)查腸鏡，待病變靜止后以5 mg/d維持1～2年再單服硫唑嘌呤50 mg/d或聯(lián)合小劑量激素5 mg/d長(zhǎng)期、終生服用，潑尼松的減量主要根據(jù)腸鏡下的改變。已有9例完全緩解，61例臨床緩解伴黏膜愈合(2000-2014年)，作飲食調(diào)整后又有6例完全緩解，11例臨床緩解伴黏膜愈合(2016年至今)，達(dá)到這一要求的時(shí)間比前述的9例短。癥狀減失多在三聯(lián)治療2～4周時(shí)，部分病例在幾天內(nèi)臍周腹痛、長(zhǎng)期腹瀉、便血即行消失，有成形便，食欲、體質(zhì)量增加，不影響正常生活及工作，患者的生活質(zhì)量提高，無(wú)一發(fā)生憂郁。三聯(lián)療法的作用與作用機(jī)制如表1所示，中藥CD方藥味與作用如表2所示。

表1 三聯(lián)療法的作用與作用機(jī)制Tab 1 The role and mechanism of triple therapy

表2 中藥CD方中的藥味與作用Tab 2 Constituents and function of CD prescription of traditional Chinese medicine

注：禁用黃芪；該處方是根據(jù)CD的發(fā)病機(jī)制結(jié)合中藥的藥理作用構(gòu)建而成。

2 CD治療的治本與治標(biāo)

CD是由與自身免疫相關(guān)的Th17和Th1細(xì)胞共同啟動(dòng)的，而Th17/Treg和Th1/Treg反應(yīng)失衡是CD發(fā)病機(jī)制中的核心環(huán)節(jié)，Th17細(xì)胞主要參與和促進(jìn)自身免疫的發(fā)生與發(fā)展，同時(shí)又分泌了許多促炎細(xì)胞因子，包括IL-17A、IL-17F、TNF-α、INF-γ、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-21、IL-22、IL-26、GM-CSF、IL-10，還有趨化因子CCL20，黏附分子ICAM-1、VCAM-1等誘導(dǎo)并放大炎癥反應(yīng)；還有，Th1細(xì)胞分泌IFN-γ、TNF-α及IL-2，產(chǎn)生炎癥和腸黏膜損傷[1]。腸黏膜免疫系統(tǒng)原本對(duì)腸腔內(nèi)食物抗原與細(xì)菌抗原處于耐受狀態(tài)，當(dāng)炎癥導(dǎo)致腸黏膜穩(wěn)態(tài)發(fā)生崩解時(shí)可以激活免疫活性與免疫反應(yīng)。Treg為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，具有Foxp3+轉(zhuǎn)錄因子的Treg細(xì)胞能抑制Th17和Th1細(xì)胞，Treg細(xì)胞能維持腸道免疫耐受和糾正Th17/Treg失衡，是CD核心環(huán)節(jié)中的核心因素。在活動(dòng)期CD，患者外周血[2]與腸黏膜[3]的Th17和Th1細(xì)胞的比率有顯著升高和Treg細(xì)胞減少，不活動(dòng)期情況則相反。潑尼松與硫唑嘌呤可增加Treg細(xì)胞使Treg/Th17和Treg/Th1比率增高，疾病由此趨向于穩(wěn)定甚至趨于緩解，腸黏膜多發(fā)性潰瘍消失或結(jié)疤。小劑量潑尼松與硫唑嘌呤加中藥CD方長(zhǎng)期服用能維持對(duì)Th17及Th1免疫反應(yīng)的抑制，阻斷自身免疫從而減輕腸黏膜炎癥反應(yīng)。素食能通過(guò)產(chǎn)生短鏈脂肪酸(SCFAs)及其產(chǎn)生的丁酸、乙酸、丙酸增加Treg數(shù)量與功能。一些腸道有益的共棲菌如梭菌Ⅳ及ⅩⅣ菌群有誘導(dǎo)Foxp3+Treg細(xì)胞的作用，脆弱類桿菌也能誘導(dǎo)產(chǎn)生Treg細(xì)胞。鑒于Th17、Th1和Treg免疫反應(yīng)貫穿了CD的全過(guò)程，三聯(lián)治療使Th17轉(zhuǎn)向Treg反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)，Th1轉(zhuǎn)向Treg反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)，長(zhǎng)期的Treg反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)可能是保持長(zhǎng)期緩解的原因[4]。

此外，飲食調(diào)整是指增加蔬菜水果配以適量魚(yú)和瘦肉，限制脂食與甜品飲料，增加多種維生素與微量元素，禁煙和酒。蔬菜水果有抗炎作用，是維持腸上皮完整與腸道穩(wěn)態(tài)的重要物質(zhì)。三高一少類似西方飲食，在中國(guó)是以高動(dòng)物蛋白較高脂質(zhì)和甜品飲料為主，西方人群采用高脂食、紅肉、高糖飲料、牛乳、含黃油的面包、蛋糕、餅干，內(nèi)中的飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸可作用于免疫細(xì)胞增加促炎細(xì)胞，加工食品中鹽分濃度高可上調(diào)Th1及Th17細(xì)胞影響腸道免疫與炎癥。還有紅肉等肉食過(guò)多會(huì)增加有害的腸桿菌和類桿菌，包括侵襲、粘附、毒力強(qiáng)的大腸桿菌，減少有益共棲菌，促進(jìn)Treg細(xì)胞與反應(yīng)增加的藥物與食物如表3所示。

表3 促進(jìn)Treg細(xì)胞與反應(yīng)的藥物與食物Tab 3 Drugs and foods that promote Treg cells and response

注：因潑尼松尿鈣排出增加，TNF-α也增加尿鈣排出，故中年以后的CD患者均加服鈣爾奇及維生素D3。

3 CD的發(fā)病機(jī)制和藥物、食物治療的作用靶點(diǎn)

CD發(fā)病機(jī)制中的6個(gè)組分的銜接[5]與整合如圖1所示：

圖1 CD發(fā)病機(jī)制和藥物、食物治療的作用靶點(diǎn)Fig 1 CD pathogenesis and drug, food therapy targeting points注：Th:輔助性T細(xì)胞;Treg:調(diào)節(jié)性T細(xì)胞;LXR:肝細(xì)胞X受體;FXR:法尼醇X受體;PPARs:過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體；治療:總的治療是針對(duì)CD的發(fā)病機(jī)制、病理生理和一些病理變化。

(1)三高一少飲食可影響腸道菌群的組分，肉食過(guò)多引起腸桿菌、類桿菌及毒力強(qiáng)的大腸桿菌等有害菌增多，素食患者這些有害菌少而一些有益菌增多。飲食也影響免疫，維生素A和D能誘導(dǎo)與增加抑制Th1及Th17細(xì)胞的Treg細(xì)胞活性，抑制自身免疫與炎癥。

與SCFA結(jié)合的蛋白偶聯(lián)受體感知器(GRP)有調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞數(shù)量的作用；一種芳香烴受體AhR能調(diào)節(jié)多種調(diào)控免疫與炎癥的基因。來(lái)自花椰素、甘藍(lán)、卷心菜的AhR配體能激活A(yù)hR。色氨酸存在于多種蔬菜也有抗炎作用，能促進(jìn)Treg細(xì)胞和免疫耐受。

(2)腸道菌群組分的改變也可影響免疫干擾耐受，有些共棲菌能增加Th17細(xì)胞，有些則能限制Th17細(xì)胞的過(guò)度擴(kuò)張。

(3)腸道菌群可導(dǎo)致腸黏膜免疫反應(yīng)異常和上皮屏障功能減退。初始免疫中的巨噬細(xì)胞分泌TNF-α及ROS(活性氧)，中性粒細(xì)胞產(chǎn)生氧爆發(fā)釋出氧自由基，樹(shù)突狀細(xì)胞提呈抗原釋放出炎癥細(xì)胞因子，NK細(xì)胞分泌穿孔素及顆粒酶，NKT細(xì)胞改變緊密連接增加通透性。過(guò)繼免疫中CD4+T細(xì)胞在抗原及細(xì)胞因子的作用下分泌為T(mén)h1、Th2、Th17和Treg細(xì)胞，Th17細(xì)胞參與和促進(jìn)自身免疫的發(fā)生與發(fā)展，Treg細(xì)胞抑制自身免疫維持自身耐受。上皮屏障功能因分泌抗菌肽、防御素的潘氏細(xì)胞減少、IgA分泌不足以及自噬作用受損而減退。

(4)Th17/Treg和Th1/Treg失衡見(jiàn)前述。檢測(cè)Th細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子和相關(guān)的細(xì)胞因子可以反映Th細(xì)胞的類型(見(jiàn)表4)。

表4 Th細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)錄因子與相關(guān)性細(xì)胞因子Tab 4 Transcription factor and associated cytokine of each Th cell type

(5)炎癥細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和自由基的作用，產(chǎn)生多種腸道病變，包括：腸黏膜充血水腫、糜爛、多發(fā)性潰瘍、縱行潰瘍；鋪路石黏膜、黏膜橋；微穿孔形成瘺管；VEGF導(dǎo)致腸系膜動(dòng)脈增粗、扭曲，小血管增多，有木梳征；假性息肉；炎癥纖維性狹窄；腸段透壁性增厚，腸壁僵硬，僵直；回盲瓣病變：充血、糜爛、潰瘍、疤痕、變形。

(6)遺傳對(duì)中國(guó)CD患者的影響很小，我們門(mén)診所見(jiàn)300余例僅父子、母子各一對(duì)患CD；全基因組基因聯(lián)合研究(GWAS)僅26%可解釋CD的遺傳；遺傳風(fēng)險(xiǎn)只能解釋30%的CD，而70%為環(huán)境因素[6]；此外認(rèn)為與CD的系列腸管病變有關(guān)的基因如NOD2、ATG16L1、IRGM自噬基因在中國(guó)、日本、韓國(guó)CD患者中未被發(fā)現(xiàn)，且這僅僅是見(jiàn)于有歐洲血統(tǒng)的白種人[7]。

4 國(guó)外CD治療現(xiàn)狀

美國(guó)學(xué)者有關(guān)CD的治療屢屢失敗的原因何在？至今仍沒(méi)有1例獲得完全緩解，而臨床緩解伴黏膜愈合觀察最長(zhǎng)時(shí)間也僅70周，沒(méi)有我們5年、8年、10年長(zhǎng)期緩解的病例。其原因包括：

(1)對(duì)CD的自身免疫本質(zhì)缺乏認(rèn)識(shí)，沒(méi)有治本與治標(biāo)相結(jié)合的理念和思維。

(2)沒(méi)有抑制Th17和Th1細(xì)胞反應(yīng)和促進(jìn)Treg細(xì)胞反應(yīng)，包括有明顯療效的糖皮質(zhì)激素的治療研究和藥物。

(3)沒(méi)有銜接CD多個(gè)環(huán)節(jié)并加以整合的CD發(fā)病機(jī)制以及針對(duì)這些環(huán)節(jié)進(jìn)行多靶點(diǎn)、多管齊下的藥物治療。

(4)英夫利昔(Infliximab，IFX)也能增加Treg細(xì)胞[8]，活動(dòng)期CD、外周血及腸黏膜Treg細(xì)胞凋亡增加，IFX治療Treg細(xì)胞增多，而凋亡減少。1次注射Foxp3+Treg細(xì)胞增多，治療10周有顯著增加。它只能抗TNF-α而對(duì)其余眾多促炎細(xì)胞因子無(wú)遏止作用，以致于炎癥繼續(xù)進(jìn)展；或因產(chǎn)生IFX的自身抗體導(dǎo)致IFX失效。一種單克隆抗體治療只是一治標(biāo)措施，更換另一種單克隆抗體僅作用于細(xì)胞間的黏附因子(抗整合素)，作用更小，自然會(huì)導(dǎo)致治療的失敗。

(5)國(guó)外很多基礎(chǔ)研究很少和臨床相結(jié)合，而臨床治療又未能聯(lián)系相關(guān)的基礎(chǔ)理論，研究者和治療者互不溝通。

5 懷孕問(wèn)題的處理

男性CD不影響嬰兒的健康，因?yàn)槠拮由眢w健康，這已有3例。女性CD患者宜在活動(dòng)期積極治療，使達(dá)到不活動(dòng)狀態(tài)，然后停止三聯(lián)療法爭(zhēng)取受孕，可分娩健康嬰兒，這已有5例，分娩后復(fù)發(fā)的母親再行三聯(lián)治療仍有效。這也是一個(gè)創(chuàng)新。

6 創(chuàng)新點(diǎn)和建議

6.1創(chuàng)新點(diǎn)(1)將引起CD的多個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行銜接與整合形成一理念[5]，為國(guó)內(nèi)外所僅有，是一理論上的創(chuàng)新。(2)確認(rèn)三高一少飲食為中國(guó)CD患者的重要病因[9]，飲食調(diào)整聯(lián)合三聯(lián)療法可縮短取得完全緩解的時(shí)間，恢復(fù)三高一少飲食立時(shí)導(dǎo)致疾病的復(fù)燃或復(fù)發(fā)；我們?cè)趪?guó)內(nèi)首次提出了飲食調(diào)整。(3)針對(duì)其發(fā)病機(jī)制、病理生理及一些病理變化，抑制自身免疫，調(diào)節(jié)免疫，結(jié)合抑制炎癥形成有效的治療方案是決策上的創(chuàng)新[4]。

6.2建議(1)CD的有效治療方案是治本與治標(biāo)相結(jié)合，三聯(lián)療法的中西醫(yī)結(jié)合治療值得大家采用，可以增進(jìn)療效和提高患者的生活質(zhì)量。(2)研究Th1、Th2、Th17和Treg細(xì)胞和免疫反應(yīng)及其轉(zhuǎn)錄因子與相關(guān)性細(xì)胞因子可能有助于闡明潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制和正確治療的探究。

[1] 巫協(xié)寧. 輔助性T細(xì)胞1，輔助性T細(xì)胞17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子在克羅恩病發(fā)病機(jī)制中的作用[J]. 中華消化雜志, 2016, 36(7): 497-499.DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2016.07.019.

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[9] 巫協(xié)寧. 飲食、腸道菌群、免疫等因素在克羅恩病發(fā)病機(jī)制中的作用[J]. 國(guó)際消化病雜志, 2016, 36(6): 325-328. DOI: 10.3969/j.issn.1673-534X.2016.06.001.