體外高頻熱療聯(lián)合健脾理氣抑瘤方治療晚期肝細(xì)胞癌臨床研究

周宇姝，招柏明，張曉軒，龍順欽，楊小兵，吳萬垠

1.廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120；2.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院，廣東 廣州 510370

原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)病率和致死率非常高[1]，我國約占全球病例的50%[2]。肝癌病情進(jìn)展快，預(yù)后不良，大多患者確診時已屬晚期。目前，晚期肝癌的有效治療選擇有限，且療效欠佳，故探索一種低毒有效的治療模式成為腫瘤界亟待解決的問題。體外高頻熱療具有抑制腫瘤細(xì)胞生長與遷移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡等的作用，成為除放化療、分子靶向、生物免疫療法以外的治療肝癌的重要方法[3]。健脾理氣抑瘤方是省級名中醫(yī)、廣東省中醫(yī)院腫瘤科吳萬垠教授治療晚期HCC的經(jīng)驗(yàn)方，被應(yīng)用于臨床十余年，已取得較好療效[4]。本研究通過前瞻性的研究方法，對晚期HCC患者采用體外高頻熱療聯(lián)合健脾理氣抑瘤方治療，評價該治療方案對患者的近期療效(疾病控制率)、疾病進(jìn)展時間及總生存期的影響，結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)影像學(xué)或病理確診為HCC；②年齡18～80歲；拒絕或不能介入、放化療、生物免疫治療；③中醫(yī)辨證分型屬肝郁脾虛型；④2010年國際抗癌聯(lián)盟(UICC)/美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)[5]TNM(Tumor Node Metastasis)分期為Ⅲb～Ⅳ期；⑤美國東部協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體力狀況評分(Performance status scale，PS)0～3分；⑥Child-Pugh肝功能評分A級或B級；⑦預(yù)計生存期≥3月；⑧心、肺、腎、骨髓機(jī)能基本正常；⑨簽署知情同意書，能配合隨訪。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①哺乳期婦女或妊娠；②正在接受放療、化療、生物免疫治療；③合并未控制的活動性結(jié)核或嚴(yán)重感染性疾??；④合并不易控制的精神疾病或精神障礙。

1.3 一般資料 2010年9月—2012年12月廣東省中醫(yī)院腫瘤科共納入病例41例，聯(lián)合治療組20例，年齡32～78歲，中位年齡55歲；男19例，女1例；PS評分1分8例，2分8例，3分4例；Child-Pugh肝功能評分A級13例，B級7例；TNM分期Ⅲb～Ⅲc期10例，Ⅳa～Ⅳb期10例。中藥組21例，年齡40～76歲，中位年齡56.5歲；男20例，女1例；PS評分1分11例，2分7例，3分3例；Child-Pugh肝功能評分A級15例，B級6例；TNM分期Ⅲb～Ⅲc期11例，Ⅳa～Ⅳb期10例。2組治療前年齡、性別、Child-Pugh肝功能評分、TNM分期、PS評分等經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞ 0.05)。

2 治療方法

2.1 中藥組 給予健脾理氣抑瘤方口服治療。處方：黨參、薏苡仁、八月札、白花蛇舌草、重樓各30 g，白術(shù)、茯苓、柴胡、法半夏、莪術(shù)、山楂各15 g，甘草6 g。上述藥物每劑加水1 200 mL，煎煮成500 mL，早、晚各溫服1次，每次250 mL，每天1劑，治療30天為1周期。

2.2 聯(lián)合治療組 給予體外高頻熱療聯(lián)合健脾理氣抑瘤方口服治療。①體外高頻熱療治療方法。設(shè)備：體外高頻熱療機(jī)(珠海和佳公司；型號：HG-2000)，輸出功率Max：1200 W，電磁波頻率：13.56 MHz。定位：患者取平臥位，根據(jù)患者影像學(xué)檢查確定肝癌病灶部位。將電極板分別對置于病灶對應(yīng)的背部和腹部，與體表距離為3～7 cm，溫度為42.5～43℃，以患者能耐受為度。治療時間：每次1 h，至少每周3次。②健脾理氣抑瘤方治療同中藥組。

2組均接受3周期以上的治療。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) 觀察2組患者的疾病控制率(Disease control rate，DCR)、疾病進(jìn)展時間(Time to progression，TTP)、總體生存期(Overall survival，OS)、PS及不良反應(yīng)。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計量資料予正態(tài)性檢驗(yàn)了解是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用配對樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用非參數(shù)檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier進(jìn)行生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) ①近期療效：DCR：在首次治療2月后，根據(jù)《實(shí)體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1》[6]評價。療效分為疾病進(jìn)展(PD)、疾病穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)和完全緩解(CR)。疾病控制率計算公式：(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。②遠(yuǎn)期療效：TTP：開始治療首日至影像學(xué)評價為疾病進(jìn)展的時間；OS：開始治療首日至死亡或失訪的時間。

4.2 體力狀況評分標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)ECOG所訂體力狀況(PS)評分標(biāo)準(zhǔn)。0分：正?；顒樱?分：有癥狀，但幾乎完全可自由活動；2分：有時臥床，但白天臥床時間不超過50%；3分：需要臥床，臥床時間白天超過50%；4分：臥床不起；5分：死亡。

4.3 不良反應(yīng) 依據(jù)《抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)(WHO標(biāo)準(zhǔn))》[7]進(jìn)行評價。

4.4 脫落及隨訪情況 隨訪截至2014年3月31日，中藥組1例患者因未遵循治療方案而出組，實(shí)際可進(jìn)行療效評估的病例為40例，已死亡31例。

4.5 2組近期臨床療效比較 2組均無CR、PR病例。聯(lián)合治療組SD 5例，PD 15例，DCR為25.0%；中藥組SD 3例，PD 17例，DCR為15.0%。聯(lián)合治療組疾病控制率(DCR)略高于中藥組，2組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

4.6 2組T T P比較 見表1，圖1。聯(lián)合治療組TTP為4.5月，中藥組為3.1月，2組比較，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。結(jié)合臨床可認(rèn)為體外高頻熱療聯(lián)合健脾理氣抑瘤方能夠延緩?fù)砥诟伟┗颊吣[瘤進(jìn)展時間。

4.7 2組O S比較 見表2，圖2。聯(lián)合治療組OS為6.6月，中藥組為5.5月，2組比較，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。結(jié)果提示體外高頻熱療聯(lián)合健脾理氣抑瘤方能夠延長晚期肝癌患者總體生存時間。

表1 2組T T P比較

圖1 2組患者疾病進(jìn)展時間曲線

表2 2組O S比較

圖2 2組患者總體生存時間曲線

4.8 2組治療前后P S評分比較 見表3。治療前，聯(lián)合治療組PS評分與中藥組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，2組具有可比性。治療后，與本組治療前比較，2組PS評分均降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。且聯(lián)合治療組PS評分降低更明顯，2組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

4.9 不良反應(yīng) 觀察過程中，2組患者均未見因不良反應(yīng)而終止治療，未出現(xiàn)明顯的血液學(xué)、胃腸道及肝腎毒性反應(yīng)，未出現(xiàn)治療相關(guān)的死亡。

表3 2組治療前后P S評分比較(±s) 分

表3 2組治療前后P S評分比較(±s) 分

與治療前比較，①P＜0.05；與中藥組治療后比較，②P＜0.05

組 別聯(lián)合治療組中藥組n 20 20治療前1.89±0.10 1.88±0.08治療后1.49±0.08①②1.65± 0.09①

5 討論

原發(fā)性肝細(xì)胞癌是最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率全球居于第3位[1]，在我國的惡性腫瘤死亡率位居第3位[8]。晚期HCC患者的體力狀況相對差，難以耐受介入、化療的毒副反應(yīng)。分子靶向藥物的價格較昂貴，故臨床應(yīng)用不具備普適性。體外高頻熱療是利用局部加熱的方法使肝癌病灶內(nèi)溫度上升超過腫瘤細(xì)胞的閾值，導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡的一種物理治療方法。其機(jī)制是利用高頻振蕩電流作用于人體深部組織，產(chǎn)生高頻電磁振蕩效應(yīng)和內(nèi)生熱使癌細(xì)胞內(nèi)部達(dá)到高溫，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[9]。近年廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的臨床治療。研究表明，熱療具有提高機(jī)體免疫力[10～11]，與放化療等協(xié)同殺傷腫瘤的作用[12～13]。體外高頻熱療治療耐受性較好，安全性高，被譽(yù)為腫瘤界的“綠色療法”之一。

中醫(yī)藥是原發(fā)性肝癌綜合治療模式中的重要組成部分，在配合現(xiàn)代治療手段增效減毒，改善患者生活質(zhì)量等方面的作用不可小覷。肝癌的中醫(yī)基本病機(jī)為肝氣郁結(jié)，脾氣虧虛，廣東省中醫(yī)院腫瘤科吳萬垠教授針對此病機(jī)，在于爾辛教授的健脾理氣方[14]基礎(chǔ)上，采用“以病為本、證為綱，病證結(jié)合，佐以對癥”的“三位一體”法，創(chuàng)制了健脾理氣抑瘤方。首先辨病(即確立肝癌的診斷和分期)，再辨證(即確立肝癌的中醫(yī)證型)，最后結(jié)合對癥(即依據(jù)患者目前的主要癥狀體征)來遣方用藥。方中以黨參、法半夏、茯苓、白術(shù)扶正益氣健脾，燥濕化痰；甘草益氣補(bǔ)中、調(diào)和諸藥。其意在補(bǔ)益后天之本，寓有“培土達(dá)木”之意；辨病以重樓、白花蛇舌草散結(jié)抑瘤、清熱解毒，八月札、莪術(shù)理氣消積活血化瘀；對癥以山楂和胃增納。全方體現(xiàn)了祛邪與扶正兼顧，辨證與辨病結(jié)合的中醫(yī)特色與優(yōu)勢。攻與補(bǔ)兼施，標(biāo)與本兼治，做到“扶正而不助邪，消積而不傷正”。臨床應(yīng)用健脾理氣抑瘤方治療晚期肝癌療效較滿意。前期臨床研究采用健脾理氣抑瘤方與多種現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方法相結(jié)合治療晚期肝癌取得了較滿意的效果：健脾理氣方藥聯(lián)合亞砷酸治療能延長晚期HCC患者的總生存期及疾病無進(jìn)展時間(PFS)[15]；聯(lián)合細(xì)胞因子介導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)可提高患者體力狀況評分[16]，改善免疫功能和生活質(zhì)量[17]。實(shí)驗(yàn)研究表明，健脾理氣抑瘤方可抑制肝癌HepG2細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡[18]。

基于以上的研究背景及研究基礎(chǔ)，本研究運(yùn)用健脾理氣抑瘤方與體外高頻熱療結(jié)合治療晚期HCC患者，在延長患者生存時間(TTP、OS)方面體現(xiàn)出一定的治療優(yōu)勢。聯(lián)合治療組較單純健脾理氣抑瘤方治療的中藥組患者TTP明顯延長，為4.5月比3.1月；OS亦明顯延長，為6.6月比5.5月。索拉非尼是首個FDA批準(zhǔn)用于治療晚期HCC的分子靶向藥物，其作用機(jī)制是通過阻斷RAS/RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路來抑制肝癌細(xì)胞增殖。關(guān)于索拉非尼兩項(xiàng)著名的國際多中心Ⅲ期臨床研究分別為西方研究(SHARP[19]試驗(yàn))和東方亞裔研究(Oriental[20]試驗(yàn))。兩項(xiàng)研究納入標(biāo)準(zhǔn)相同，即患者PS為0～2分，肝功能Child-Pugh A級。經(jīng)對患者基線分析發(fā)現(xiàn)合并丙肝、PS評分0分是生存獲益因素。流行病學(xué)證實(shí)，西方國家肝癌患者多合并丙肝，而中國肝癌患者多合并乙肝[21]，因此，SHARP[19]試驗(yàn)中索拉菲尼治療組的mOS和mTTP均較Oriental[20]試驗(yàn)延長。香港瑪麗醫(yī)院開展一項(xiàng)索拉菲尼治療晚期HCC的臨床研究，結(jié)果表明中位生存時間為5月，劣于上述兩項(xiàng)國際研究的結(jié)果。通過對患者基線特征分析表明，該研究所納入患者合并乙肝感染的比例增高，合并丙肝感染的比例降低，且納入患者的肝功能Child-Pugh分級更差(A級比例降低，B級比例升高，還納入了更差的C級)。本研究與香港瑪麗醫(yī)院的研究[22]在生存獲益方面情況相近，均劣于SHARP研究(mOS 10.7月，mTTP 5.5月)。分析其可能原因與納入患者80%以上合并乙肝感染，尤其是與納入了肝功能Child-Pugh B級和C級、PS評分3分的患者有關(guān)。在體力狀況評分方面，本研究發(fā)現(xiàn)，治療后聯(lián)合治療組改善患者體力狀況優(yōu)于單純健脾理氣抑瘤方組，體力改善情況較優(yōu)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。提示我們欲發(fā)揮中醫(yī)藥的最佳療效一是要注重個體化，二要結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)。找到中醫(yī)藥治療的切入點(diǎn)，適時結(jié)合各種西醫(yī)治療手段，才能發(fā)揮中醫(yī)藥的協(xié)同增效的優(yōu)勢。在近期療效方面，本研究2組患者的腫瘤疾病控制率(DCR)與SHARP和Oriental研究比較，未見優(yōu)勢?？紤]與本研究納入病例數(shù)相對較小等缺陷有關(guān)，期待通過增大樣本量繼續(xù)觀察以提高客觀性。

綜上，在晚期HCC患者的綜合治療中，體外高頻熱療與健脾理氣抑瘤方聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同的抗腫瘤作用，較單純中藥的療效更高，明顯延長了患者的生存期，改善了患者的體力狀況，且無明顯不良反應(yīng)，為探索中西醫(yī)結(jié)合治療晚期HCC提供了臨床依據(jù)。

[1]Fitzmaurice C，Dicker D，Pain A，et al． The Global Burden ofCancer 2013[J]． JAMAOncol，2015，1(4)：505-527．

[2]陳萬青，張思維，鄭榮壽，等．中國2009年惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J]．中國腫瘤，2013，22(1)：2-12．

[3]閆向勇，劉文超．熱療在腫瘤治療中的研究進(jìn)展[J]．世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，9(2)：213-216．

[4]杜震生．吳萬垠應(yīng)用健脾益氣法治療原發(fā)性肝癌經(jīng)驗(yàn)[J]．遼寧中醫(yī)雜志，2011，38(8)：1503-1504．

[5]Thomas W，Rice E．AJCC cancer staging manual[M]．7th ed． NewYork：Springer-VerlagNewYorkInc，2010：41-45.[6]Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al． Newresponse evaluation criteria in solid tumors：revised RECIST guideline(version 1.1)[J]．Eur J Cancer，2009，45(2)：228-247．

[7]孫燕．抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)(WHO標(biāo)準(zhǔn))[J]． 癌癥，1992，11(3)：254．

[8]湯釗猷．肝癌研究的變遷與趨勢[J]．臨床肝膽病雜志，2014，30(3)：193-196．

[9]Liu T，Ye YW，Zhu AL．Hyperthermia combined with 5-fluorouracil promoted apoptosis and enhanced thermo tolerance in human gastric cancer cell line SGC-7901[J]．Onco Targets Ther，2015，27(8)：1265-1270．

[10]Toraya-Brown S，Sheen MR，Zhang P，et al． Local hyperthermia treatment of tumors induces CD8(+)T cell-mediated resistance against distal and secondary tumors[J]．Nanomedicine，2014，10(6)：1273-1285．

[11]Toraya-Brown S， Fiering S． Local tumour hyperthermia as immunotherapy for metastatic cancer[J]． Int J Hyperthermia，2014，30(8)：531-539．

[12]Mitchem JB，Brennan DJ，Knolhoff BL，et al． Targeting tumorinfiltrating macrophages decreases tumor-initiating cells，relieves immunosuppression，and improves chemotherapeutic responses[J]． Cancer Res，2013，73(3)：1128-1141．

[13]廖洪，龔偉，楊俊，等．微波熱療聯(lián)合放化療治療鼻咽癌N2和N3期頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的療效觀察[J]．中國腫瘤臨床與康復(fù)，2014，21(12)：1479-1481．

[14]于爾辛．肝癌的健脾理氣方治療[J]．中國腫瘤，2000，9(8)：344．

[15]Wu WY， Chai XS， Huang L， et al． Arsenic trioxide combined with Chinese traditional Jianpiliqi Formula in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma：an analysis of 32 cases[J]． J US-China Med Sci，2009，6(6)：40-47．

[16]龍順欽，張曉軒，楊小兵，等.健脾理氣抑瘤方聯(lián)合細(xì)胞因子介導(dǎo)的殺傷細(xì)胞治療晚期肝細(xì)胞癌的臨床研究[J]．中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，36(2)：160-165．

[17]張曉軒，龍順欽，楊小兵，等．健脾理氣抑瘤方聯(lián)合CIK治療對晚期肝細(xì)胞癌患者免疫功能及生活質(zhì)量的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2016，37(3)：441-444．

[18]張曉軒，周宇姝，陳曉，等．健脾理氣抑瘤方對人肝癌HepG2細(xì)胞增殖和凋亡的影響[J]．廣東醫(yī)學(xué)，2014，35(4)：510-512．

[19]Llovet JM， Ricci S， Mazzaferro V， et al． Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J].New Engl J Med，2008，359(23)：2497-2499．

[20]Cheng AL，Kang YK，Chen Z，et al． Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma：a phase Ⅲ randomised，doubleblind，placebo-controlled trial[J]． Lancet Oncol，2009，10(1)：25-34．

[21]Ahmedin J，F(xiàn)reddie B，Melissa M，et al． Global Cancer Statistics[J]． Ca Cancer J Clin，2011，61：69-90．

[22]Yau T，Chan P，Ng KK，et al． Phase 2 open-lable study of single-agent sorafenib in treating advanced hepatocellular carcinamain a hepatitis B-endemic Asian population：presence of lung metastasis predicts poor response[J]．Cancer，2009，115(2)：428-436．