前列腺小細(xì)胞癌的診療體會(huì)

丁運(yùn)申，盧憲齊，劉子豪，溫思萌，權(quán)昌益

（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科，天津300211）

前列腺小細(xì)胞癌（small cell carcinoma of the prostate，SCCP） 是前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞癌（neuroendocrine prostate cancer，NEPC） 組織學(xué)分類的一種，臨床罕見(jiàn)，生長(zhǎng)速度快，侵襲性強(qiáng)，極容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，目前診治尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，療效不確切，預(yù)后不佳。本文通過(guò)回顧性分析我院2010年1月-2016年12月收治的6例確診為SCCP患者的臨床病理資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)其臨床特點(diǎn)、病理特征和診療方法進(jìn)行分析，以進(jìn)一步提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組6例，年齡65~80歲，平均年齡72.3歲。5例均有不同程度的排尿困難癥狀，其中2例伴有尿頻、尿急，1例伴有便秘。1例主要癥狀為尿頻尿急伴肉眼血尿。血清前列腺特異抗原（prostate specific antigen，PSA）2.26～45.67 ng/mL，其中4例高于正常值，2例在正常范圍。行直腸指診檢查，3例前列腺Ⅲ°腫大，2例前列腺為 I°腫大，1例右葉外側(cè)可觸及硬結(jié)，6例前列腺整體觸及均韌。5例MRI檢查中，2例MRI未見(jiàn)異常，余3例MRI提示前列腺占位，盆腔淋巴結(jié)腫大，其中2例MRI懷疑骨轉(zhuǎn)移且全身骨顯像提示骨轉(zhuǎn)移。

1.2 診療方法 2例術(shù)前診斷為前列腺增生，遂行經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)（transurethral resection of prostate，TURP）以解決下尿路排尿梗阻癥狀，其余4例術(shù)前懷疑前列腺癌，行經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢術(shù)（transrectal ultrasound guided prostate biopsy，TUPB），術(shù)后病理回報(bào)均提示SCCP。

1例擇期行腹腔鏡下前列腺根治性切除術(shù)，其余5例術(shù)后未進(jìn)行前列腺根治性切除術(shù)。術(shù)后采用順鉑聯(lián)合依托泊苷（EP）化療方案：依托泊苷（120 mg/m2，第 1~3天）+順鉑（75 mg/m2，第 1天），21 d為1療程。內(nèi)分泌治療給予比卡魯胺片50 mg每日1次口服，醋酸戈舍瑞林3.6 mg每月1次皮下注射。2例給予化療3療程，1例給予化療1療程外加內(nèi)分泌治療（因經(jīng)濟(jì)原因放棄繼續(xù)治療），2例給予化療3療程外加盆腔放療2 Gy×20次，1例給予化療1療程外加盆腔放療2 Gy×15次（放化療后不能耐受放棄治療）。化療過(guò)程中3例患者出現(xiàn)不同程度的惡心、嘔吐等不適，積極對(duì)癥治療，并根據(jù)患者實(shí)際情況停止化療或跳過(guò)該療程的化療。

2 結(jié)果

病理結(jié)果：鏡下可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞呈片狀、巢狀分布，常見(jiàn)凝固性壞死，細(xì)胞小，多為一頭尖、一頭圓的燕麥形，胞質(zhì)少，幾乎裸核，核染色深，核仁不明顯，核分裂象多見(jiàn)。免疫組化：神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、突觸素（synaptophysin，Syn）、嗜鉻素 A（chromogranin，CgA）均為陽(yáng)性，病理診斷為SCCP。僅1例PSA陽(yáng)性，病理診斷為前列腺小細(xì)胞癌伴腺癌。TNM分期：2例T4N1M1，2例 T2N0M0，2 例 T3N0-1M0（圖 1）。

隨訪結(jié)果提示3例伴發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者分別在術(shù)后4~5個(gè)月死亡，其余3例患者術(shù)后隨訪分別為5、7、10個(gè)月死亡，死亡原因均為腫瘤惡病質(zhì)并發(fā)器官功能衰竭（表1）。

表1 6例前列腺小細(xì)胞癌患者病理結(jié)果、TNM分期及預(yù)后

圖1 前列腺小細(xì)胞癌免疫組織化學(xué)染色（SYN+）(HE×200)

3 討論

前列腺癌是老年男性常見(jiàn)的惡性腫瘤，而SCCP是一種罕見(jiàn)的高度惡性腫瘤，在全部前列腺惡性腫瘤中其發(fā)病率不足1%[1]。Weprin等[2]在1977年首次報(bào)道了前列腺小細(xì)胞癌，SCCP的診斷、治療及預(yù)后等方面均有別于常見(jiàn)的前列腺腺癌。

3.1 病理及發(fā)病機(jī)制 對(duì)于SCCP，常規(guī)的Gleason分級(jí)法并不適用，其組織學(xué)形態(tài)結(jié)構(gòu)與同名的肺小細(xì)胞癌相似，主要分為單純型和混合型兩類，混合型主要為小細(xì)胞癌和腺癌的混合型。據(jù)國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，在SCCP中，混合型發(fā)病率約為50%[3]。SCCP細(xì)胞鏡下可見(jiàn)癌組織廣泛壞死，癌細(xì)胞周圍血管生長(zhǎng)并以彌散方式向間質(zhì)浸潤(rùn)，細(xì)胞密集，呈裸核，胞漿稀少，呈卵圓形或短梭形，少許紅染胞漿，胞核深染，染色質(zhì)較細(xì)，體積小，核分裂相多見(jiàn)[4]。關(guān)于SCCP的組織起源目前存在有3種假說(shuō)：（1）前列腺腺癌接受雄激素阻斷治療后，腺泡細(xì)胞沿神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞系分化；（2）多能干細(xì)胞起源；（3）直接起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞[3]。而目前發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與P53信號(hào)途徑失活、Rb基因缺失、ERG基因的重排等眾多因素相關(guān)，其發(fā)病原因尚在研究階段[1,5-6]。免疫組織化學(xué)染色中可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞特異性表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，包括Cga、NSE、Syn等有一組或多組為陽(yáng)性，提示小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌[7]。血清PAS主要由前列腺腺泡及導(dǎo)管上皮分泌產(chǎn)生，腺癌PSA增高主因前列腺腺泡被破壞后其分泌的PSA釋放入血，而SCCP無(wú)腺泡結(jié)構(gòu)破壞，故血清PSA一般不高甚至正常且免疫組化中的PSA多為陰性。本組病理結(jié)果可見(jiàn)6例Cga、NSE、Syn為陽(yáng)性，其中1例伴有PAS陽(yáng)性，與其病理報(bào)告為SCCP相符合。

3.2 臨床特點(diǎn) SCCP在30～89歲均可發(fā)病，高發(fā)年齡是60～75歲，惡性程度高，侵襲性強(qiáng)，轉(zhuǎn)移早，預(yù)后不良[8]。SCCP的臨床癥狀與前列腺增生癥相似，早期缺乏特異臨床癥狀，因此臨床容易誤診。國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道大部分患者主要是下尿路梗阻癥狀就診，或伴有尿頻、尿急、血尿、便秘等不適，以及盆腔淋巴結(jié)侵犯或骨、肺等轉(zhuǎn)移所致癥狀。極少數(shù)患者出現(xiàn)副瘤綜合征，如Cushing綜合征、高鈣血癥、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[9]。本組6例中5例為下尿路梗阻為首發(fā)癥狀，1例主因尿頻、尿急、血尿，平均年齡為72.3歲。因此，對(duì)于65～75歲老年男性以下尿路梗阻癥狀為主的患者應(yīng)保持一定的懷疑指數(shù)。

3.3 診斷 SCCP術(shù)前明確診斷相對(duì)困難，主要依靠前列腺穿刺活檢術(shù)后病理結(jié)果。SCCP臨床特點(diǎn)缺乏特異性且血清PSA一般不高甚至正常，即使廣泛轉(zhuǎn)移后PSA也可正常[2]。Guo等[10]研究26例SCCP中只有6例（23.1%）血清PSA水平較高，其中3例為SCCP混合型。SCCP在免疫組化中PSA多為陰性，因此，血清PSA水平并不是SCCP的最適當(dāng)?shù)膮⒖紭?biāo)記，這也是SCCP容易被誤診和漏診的原因。本組6例中2例PSA正常，分別為3.99 ng/mL、2.26 ng/mL，3例 PSA稍高分別為 5.79 ng/mL、4.28 ng/mL、4.91 ng/mL，1例伴有腺癌其PSA較高為45.67 ng/mL。在影像學(xué)檢查上，根據(jù)2017版EAU（European Association of Urology）最新指南，術(shù)前懷疑前列腺癌患者建議行多參數(shù)核磁共振（mutiparametric magnetic resonance image，mpMRI）檢查，將mpMRI的T2加權(quán)成像、動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)成像、彌散加權(quán)成像、H1-波普成像相互對(duì)比，有利于提高前列腺癌檢測(cè)的靈敏度。因此，對(duì)PSA不高但直腸指診發(fā)現(xiàn)前列腺結(jié)節(jié)或前列腺影像學(xué)有明顯異常的可疑前列腺癌患者都提倡盡早行前列腺穿刺活檢術(shù)，并進(jìn)行病理學(xué)及免疫組化檢查，從而提高確診率，減少誤診和漏診的發(fā)生。

3.4 治療方法及預(yù)后 目前SCCP病因及病理生理機(jī)制尚不明確，故缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，臨床上多參照肺小細(xì)胞癌治療方案，采用手術(shù)聯(lián)合放化療的綜合治療方案。相關(guān)研究表明[3,10]早期SCCP行根治手術(shù)，術(shù)后給予放化療，其生存期最長(zhǎng)達(dá)20個(gè)月，認(rèn)為早期行根治性切除仍是最有效的方法，即使有局部浸潤(rùn)，也應(yīng)盡可能采取根治性切除或減灶手術(shù)。此外，通過(guò)對(duì)SCCP患者進(jìn)行預(yù)后相關(guān)因素分析發(fā)現(xiàn)，在單因素分析中：年齡小于60歲、伴有低等級(jí)前列腺腺癌成分、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、行前列腺根治性切除術(shù)、放化療均為有利的預(yù)后因素[8,10-11]。本組樣本數(shù)量較少，尚需要進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析。但大多數(shù)患者在確診時(shí)已發(fā)生盆腔淋巴結(jié)、骨、肺等多處轉(zhuǎn)移，從而失去了根治手術(shù)的時(shí)機(jī)，此時(shí)，放化療成為其主要的治療方式[12]，結(jié)合TURP可減輕患者下尿路梗阻癥狀，以提高生存質(zhì)量。美國(guó)NCCN（National Comprehensive Cancer Network）指南推薦EP(順鉑和依托泊苷)方案作為治療前列腺小細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，EP方案治療前列腺小細(xì)胞癌的有效率為61%[13]。此外，Capizzello等[14]認(rèn)為卡鉑分別與托泊苷或紫杉醇可以替代以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案并可延長(zhǎng)患者生存期?？梢?jiàn)，前列腺小細(xì)胞癌化療可以不同程度延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，當(dāng)然，對(duì)于混合有腺癌的SCCP還應(yīng)該結(jié)合內(nèi)分泌治療。SCCP對(duì)單獨(dú)放療不敏感，對(duì)于伴有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，其放療總劑量應(yīng)在44Gy-55Gy（約每日2Gy）[14]?；熉?lián)合局部放療或姑息性手術(shù)可以延長(zhǎng)患者生存期，提高生活質(zhì)量，但總體效果不佳，預(yù)后差[15]。本組6例生存期4～10個(gè)月，中位生存期6.2個(gè)月，3例放療聯(lián)合化療中位生存期為7個(gè)月，可見(jiàn)化療聯(lián)合放療應(yīng)該可以使患者獲益，但總體預(yù)后很差。因此，對(duì)于確診為早期SCCP的患者建議盡早行根治性前列腺切除術(shù)；對(duì)于晚期SCCP患者，可行姑息性手術(shù)減輕患者下尿路梗阻等癥狀，提高生存質(zhì)量。術(shù)后根據(jù)患者實(shí)際情況給予放化療，使患者盡量獲益。

總之，SCCP臨床罕見(jiàn)，預(yù)后較差，診斷相對(duì)困難，治療尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此，對(duì)PSA不高但直腸指診發(fā)現(xiàn)前列腺結(jié)節(jié)或前列腺影像學(xué)檢查可見(jiàn)明顯異常的可疑前列腺癌的患者提倡行mpMRI檢查并盡早行前列腺穿刺活檢術(shù)，以取得明確病理診斷。SCCP治療以放化療為主，應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況采用個(gè)體化方案，對(duì)早期患者建議盡早行根治性前列腺切除術(shù)，對(duì)于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的晚期患者，可行姑息性手術(shù)，提高患者生存質(zhì)量。隨著近年來(lái)對(duì)SCCP可能的發(fā)生機(jī)制和分子機(jī)制的深入研究，將會(huì)為我們治療和診斷SCCP提供嶄新靶點(diǎn)和依據(jù)。

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