以腰痛為臨床表現(xiàn)的多發(fā)性骨髓瘤腎病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

唐君平　黃潔平　張魁正

[摘要]為更好地提高骨髓瘤腎病的臨床診療水平，本研究分析了1例以腰痛為臨床表現(xiàn)的多發(fā)性骨髓瘤腎病患者的診治過(guò)程，并通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)多發(fā)性骨髓瘤腎病的診治經(jīng)驗(yàn)。結(jié)果顯示，本例以腰痛為臨床表現(xiàn)的患者，行骨髓穿刺術(shù)后明確診斷為骨髓瘤腎病。通過(guò)分析相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)骨髓瘤腎病診斷及治療方法進(jìn)行總結(jié)。可見(jiàn)骨髓瘤腎病患者早期癥狀、體征不典型，患者可因?yàn)楣峭础⒌鞍啄蚧蜇氀憩F(xiàn)首診于骨科、腎內(nèi)科或血液科，基層醫(yī)院易誤診誤治。

[關(guān)鍵詞]多發(fā)性骨髓瘤腎病；腰痛；骨折；誤診

[中圖分類號(hào)] R733.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）2（c）-0152-03

[Abstract]In order to improve the clinical diagnosis and treatment of myeloma nephropathy，this paper analyzed the diagnosis and treatment process of patients with multiple myeloma nephropathy with back pain clinical manifestations，and through literature review，summarize the experience in diagnosis and treatment of multiple myeloma nephropathy.The results shows that this case of low back pain in patients with clinical manifestations of bone marrow puncture after the diagnosis of myeloma nephropathy.By analyzing the relevant literature，the diagnosis and treatment of myeloma nephropathy were summarized.Observe the early symptoms of patients with myeloma nephropathy，signs of atypical，patients may be due to bone pain，proteinuria or anemia in the first diagnosis of orthopedics，nephrology or hematology，primary hospital misdiagnosis misdiagnosis.

[Key words]Multiple myeloma nephropathy；Osphyalgia；Fracture；Misdiagnosis

骨髓瘤細(xì)胞為異常腫瘤性漿細(xì)胞，可分泌異常的單克隆免疫球蛋白或其片斷，由此引起腎損害，稱為骨髓瘤腎?。∕KD）。骨髓瘤腎病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，誤診率很高，患者就診時(shí)的主訴不相同，首診的科室較多，臨床醫(yī)生常常根據(jù)單一的癥狀作出錯(cuò)誤的診斷，引起誤診?，F(xiàn)將我院1例骨髓瘤腎病患者的診治經(jīng)過(guò)報(bào)道如下。

1病例資料

患者，女，58歲，漢族，因“腰痛、納差10余天”于2017年2月10日入院。患者入院前10余天無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腰痛，疼痛以行走、臥床起身時(shí)明顯，臥床翻身及坐立起身困難，伴納差，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)厭油、乏力，無(wú)肉眼血尿、尿少、水腫，未診治，病情無(wú)好轉(zhuǎn)。入院前1 d患者就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查“腰椎X線：L1椎體壓縮性骨折，腰椎退行性變”，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院以“L1椎體壓縮性骨折、腰椎退行性變”收入院。入院后常規(guī)查“腎功能：肌酐1072 μmol/l；血常規(guī)：血紅蛋白131 g/L”，診斷為“L1椎體壓縮性骨折、腰椎退行性變；急性腎損傷”。因腎功能不全，為進(jìn)一步診治，患者于2017年2月10日入我院。患者既往體健，家族中無(wú)腎病及多發(fā)性骨髓瘤病患者?；颊呷嗽簳r(shí)體檢：T 36.7℃，P 90次/min，R 20次/分，BP 140/80 mmHg，貧血貌，胸腰背部未見(jiàn)明顯畸形，胸腰椎活動(dòng)受限，前屈、后伸等活動(dòng)均受限，臥床翻身困難，胸腰段脊柱棘間壓痛（+），叩擊痛（+），雙下肢無(wú)水腫，雙下肢直腿抬高試驗(yàn)（-），雙脛前肌等肌肉肌力Ⅴ級(jí)，雙下肢針刺皮膚痛觸感覺(jué)無(wú)減弱，雙膝踝髖關(guān)節(jié)活動(dòng)可，雙足趾活動(dòng)正常，雙上肢感覺(jué)運(yùn)動(dòng)正常，雙膝跟腱反射等生理反射引出，雙巴征等病理反射未引出。

入院后輔助檢查，尿常規(guī)：潛血：2+，鏡檢白細(xì)胞：3+。血常規(guī)：血紅蛋白濃度：76 g/L。肝功組合：總蛋白：56.20 g/L，白蛋白：35.50 g/L。腎功組合：血清鉀：5.90 mmol/L，血清鈣：3.26 mmol/L，血清磷：1.72 mmol/L，血鎂：1.35 mmol/L，尿素氮：32.11 mmol/L，肌酐：1137.00 Umol/L，二氧化碳結(jié)合力：18.65 mmol/L。凝血4項(xiàng)：纖維蛋白原：4.82 g/L，活化部分凝血酶時(shí)間：18.1 s，血漿凝血酶時(shí)間：28.8 s。免疫5項(xiàng)：免疫球蛋白G：4.01 g/L，免疫球蛋白A：0.62 g/l，補(bǔ)體C4：0.50 g/l。腫瘤標(biāo)志物、尿本周蛋白、ANCA、抗dsDNA等自身抗體、甲狀旁腺激素、心電圖、胸部正側(cè)位片：未見(jiàn)異常。泌尿系統(tǒng)黑白B超示雙腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)?？紤]患者既往體健，無(wú)糖尿病、高血壓、肝炎等病史，入院后輔助檢查提示腰椎骨折、腎功能衰竭、高鈣血癥，抗dsDNA、抗核抗體、抗腎小球基底膜抗體等自身抗體及肝炎等檢查陰性，需高度懷疑多發(fā)性骨髓瘤腎損傷可能，建議患者行骨髓穿刺術(shù)以明確診斷，但患者考慮到穿刺的創(chuàng)傷性而拒絕。為進(jìn)一步明確診斷，轉(zhuǎn)而完善頭顱正側(cè)位片檢查，示頭顱頂骨多發(fā)穿鑿樣骨質(zhì)破壞，考慮慢性腎病骨骼改變，骨腫瘤不除外，請(qǐng)結(jié)合臨床。結(jié)合以上輔助檢查，患者診斷多發(fā)性骨髓瘤腎病可能性進(jìn)一步增加。經(jīng)反復(fù)說(shuō)明病情，征得患者同意后，行右髂前上棘骨髓穿刺術(shù)。骨髓象示漿細(xì)胞占0.265，形態(tài)大小不一，呈多形性，考慮多發(fā)性骨髓瘤可能性大。至此結(jié)合病史及輔助檢查，患者“慢性腎臟病5期；多發(fā)性骨髓瘤腎損傷；繼發(fā)性貧血；L1椎體壓縮性骨折；腰椎退行性變”診斷明確。給予血液透析等治療，并建議行化療治療，但患者因?yàn)榻?jīng)費(fèi)問(wèn)題返回當(dāng)?shù)??；颊叱鲈?個(gè)月后，通過(guò)電話隨訪得知，患者此時(shí)全身骨痛及頭暈癥狀明顯，血壓波動(dòng)于60～85/35～55 mmHg，日?；顒?dòng)明顯受限。

2討論

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細(xì)胞異常增生的惡性疾病，占所有腫瘤的1%，血液系統(tǒng)腫瘤的10%左右，年發(fā)病率為4/10萬(wàn)[1]。MM 好發(fā)于中老年人，MM 的中位發(fā)病年齡為59～66歲，男女發(fā)病比例為 1.44～1.54[2-3]。MM發(fā)病機(jī)制主要是由于骨髓瘤細(xì)胞增生造成骨髓破壞、骨髓外組織浸潤(rùn)和大量異常M蛋白產(chǎn)生所引起的一系列后果。骨髓廣泛破壞，可導(dǎo)致骨骼疼痛、病理性骨折、貧血和高鈣血癥，患者可表現(xiàn)為周期性地反復(fù)嘔吐、細(xì)菌感染、傷口不容易愈合或腎功能不全等，也有少數(shù)患者可出現(xiàn)疲倦、感染、貧血、出血和體重減輕[4]。骨骼病變主要位于中軸骨，依次發(fā)生于脊柱、肋骨、顱骨、骨盆和股骨，顱骨發(fā)病率為61.76%，脊椎發(fā)病率為44.85%[5]。多數(shù)MM患者伴有腎功能損害（renal Impairment，RI）。以腎損害為首發(fā)癥狀的MM患者常起病隱匿，早期不易引起重視，易被誤診、漏診，漏診率高達(dá)78.9%[6]。20%～40%的MM患者在確診時(shí)就已合并腎功能損害，且近年來(lái)發(fā)病率有逐漸上升的趨勢(shì)[7]。

目前MM有多種診斷標(biāo)準(zhǔn)，尚未統(tǒng)一，如Durie-salmon標(biāo)準(zhǔn)、Kyle-Greipp標(biāo)準(zhǔn)、西南腫瘤組織標(biāo)準(zhǔn)、Mayo Clinic標(biāo)準(zhǔn)、WHO標(biāo)準(zhǔn)及國(guó)際骨髓瘤工作組標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)踐中可采用國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓漿細(xì)胞﹥15%，并有原始或幼稚漿細(xì)胞，或活檢證實(shí)為漿細(xì)胞瘤； ②血清克隆性免疫球蛋白IgG﹥35 g/L， IgA>20 g/L， IgM>1.5 g/L， IgD>2 g/L，IgE>2 g/L；尿本周蛋白 >1 g/24 h；③廣泛骨質(zhì)疏松和（或）溶骨性病變。符合第1、2項(xiàng)即可診斷MM[8]。符合上述3項(xiàng)者為進(jìn)展期MM。診斷IgM型MM需符合上述3項(xiàng)及MM 相關(guān)臨床表現(xiàn)。符合第1和第3項(xiàng)而缺少第2項(xiàng)者，屬不分泌型MM，應(yīng)除外骨髓轉(zhuǎn)移癌。本例患者骨髓象示漿細(xì)胞占0.265，形態(tài)大小不一，呈多形性，影像學(xué)檢查示頭顱頂骨多發(fā)穿鑿樣骨質(zhì)破壞、腰椎椎體壓縮性骨折，符合MM國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)第1和第3條，且患者無(wú)腫瘤診斷依據(jù)，故MM診斷明確。根據(jù)免疫電泳結(jié)果可以確定單克隆免疫球蛋白類型，從而對(duì)MM進(jìn)行分型，即IgG型、IgA型、IgM型、IgD型、IgE型、輕鏈型、雙克隆或多克隆型、不分泌型。目前認(rèn)為不需要對(duì)每一位MM腎損害患者實(shí)行腎穿刺，因骨髓瘤腎病特征性病理改變主要為管型腎病[9]：近曲小管細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)小滴狀結(jié)晶，遠(yuǎn)曲小管和集合管常明顯擴(kuò)張，其中充滿由輕鏈蛋白組成的管型，其次還可表現(xiàn)為慢性間質(zhì)性腎炎、輕鏈沉積病、腎小球淀粉樣變性、腎小球系膜增生性病變。MM患者腎臟改變可表現(xiàn)為蛋白尿、腎病綜合征（NS）、慢性腎小管功能受損、慢性腎衰竭、急性腎損傷、代謝紊亂、尿路感染等。其中NS并不常見(jiàn)，如出現(xiàn)提示可能存在腎臟淀粉樣變（AL）或輕鏈沉積?。↙CDD）。AL患者如累及心臟，可引起心肌病變、心臟擴(kuò)大、心律失常、傳導(dǎo)阻滯，繼而可出現(xiàn)低血壓癥狀。MM腎病一旦出現(xiàn)急性腎損傷（AKI）或慢性腎衰竭基礎(chǔ)上急性加重，則病情迅速進(jìn)展，直接進(jìn)入透析階段，如不能得到有效的化療，腎損害很難得到有效控制，可增大患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)，需要長(zhǎng)期透析治療維持生命。因而腎功能能否逆轉(zhuǎn)可反應(yīng)這一類患者的預(yù)后[10]。

目前，臨床上對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤仍無(wú)有效治愈方法。MM具體治療方案包括化學(xué)治療和干細(xì)胞移植[11-13]。造血干細(xì)胞移植是治療該病的有效手段，患者無(wú)進(jìn)展生存期得到明顯延長(zhǎng)，但治療成本較高，并且手術(shù)限制條件也較多，同時(shí)手術(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)也較高，在臨床上開(kāi)展受到限制[14]。 因此，目前MM患者常采用化療方案進(jìn)行治療?；熓荕M患者主要治療方法，能夠得到滿意的效果，改善患者的生存質(zhì)量?；熤饕∕P方案、M2方案和VAD方案等。其中VAD是臨床上常用的治療多發(fā)性骨髓瘤方案，具有起效快、高反應(yīng)率、不會(huì)對(duì)患者的腎臟造成損傷，使疾病緩解率和患者生活質(zhì)量明顯提高，生活壽命不斷延長(zhǎng)[15]。但有研究認(rèn)為，該方案具有緩解率較低的缺點(diǎn)，但反復(fù)用藥治療后容易出現(xiàn)耐藥[16]。目前新型靶向治療藥物如卡非佐米、泊馬度胺、帕比司他、Daratumumab、Elotuzumab和Ixazomib等已被批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤，這些藥物與傳統(tǒng)化療藥物如環(huán)磷酰胺、地塞米松、沙利度胺、來(lái)那度胺和硼替佐米的聯(lián)合使用，形成了新的化療方案，治療效果再次明顯改善[17]。但這種新技術(shù)目前還不成熟，需要通過(guò)研究提高治療的安全性、尋找合適的靶抗原以及尋找細(xì)胞免疫療法與新型藥物、放療和移植等療法相互結(jié)合的方案，從而更好地應(yīng)用于臨床，造福多發(fā)性骨髓瘤患者。

MM臨床表現(xiàn)多樣，容易出現(xiàn)誤診和漏診。典型的管型腎病病理改變需要經(jīng)歷一個(gè)過(guò)程才能出現(xiàn)，僅依靠腎穿刺病理診斷MM腎病有存在漏診及誤診風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)行骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢測(cè)有助于早期明確診斷。本例患者以腰痛起病，無(wú)典型骨痛，易誤診為腰肌勞損、坐骨神經(jīng)痛、骨質(zhì)疏松癥等?；颊呷朐汉髾z查X線提示L1椎體壓縮性骨折、頭顱頂骨多發(fā)穿鑿樣骨質(zhì)破壞；免疫球蛋白G：4.01 g/L（小于35 g/L），免疫球蛋白A：0.62 g/L（小于20 g/L）；骨髓象示漿細(xì)胞占0.265，且形態(tài)大小不一，故考慮患者屬不分泌型MM?；颊叱鲈汉?個(gè)月血壓即下降，成休克狀，提示患者系A(chǔ)L所致可能性大。結(jié)合心臟受累的情況，判斷患者預(yù)后差。

[參考文獻(xiàn)]

[1]陳香美.腎臟病高級(jí)教程[M].第一版.北京：人民軍醫(yī)出版社，2014.

[2]Lu J，Lu J，Chen W，et al.Clinical features and treatment outcome in newly diagnosed Chinese patients with multiple myeloma：results of a multicenter analysis[J].Blood Cancer J，2014，4：e239.

[3]Kyle RA，Gertz MA，Witzig TE，et al.Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma[J].Mayo Clin Proc，2003，78（1）：21-33.

[4]中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)，中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤工作組，等.中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2011年修訂）[J].中華內(nèi)科雜志，2011，50（10）：892-896.

[5]姜麗慧，韓之波.多發(fā)性骨髓瘤 X 線分析 （ 附 136 例報(bào)告）[J] 實(shí)用放射學(xué)雜志，2002，18（11）：978-980.

[6]亞林.多發(fā)性骨髓瘤38例臨床影像分析[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2001，17（7）：622-623.

[7]張孝平，夏祖耀，陳寶安，等.骨髓瘤腎病的治療研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志.2017，25（2）：613-616.

[8]Matsue K，F(xiàn)ujiwara H，Iwama K，et al.Reversal of dialysis dependent renal failure in patients with advanced multiple myeloma：single institutional experiences over 8 years[J].Ann Hematol，2010，89（3）：291-297.

[9]Suzuki K.current therapeutic stratey for multiple myeloma[J].Jpn J Clin Oncol，2013，43（21）：116-124.

[10] Attal M，Lauwers-cances V，Marit G，et al.Lenalidomide maintenance after stem-cell transplan tation for multiple myeloma[J].N Engl J Med，2012，366（19）：1782-1791.

[11]PalumDo A，Hajek R，Delforge M，et al.Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma[J].N Engl Med，2012，366（19）：1759-1769.

[12]王金泉，劉志紅，章海濤，等.多發(fā)性骨髓瘤患者腎損害臨床與 病理特征-附24例分析[J].中華老年多器官疾病雜志，2003，2（1）：21-26.

[13]張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].3版.北京：科學(xué)出版社，2007：232-235.

[14]何蓉會(huì)，劉林.自體造血干細(xì)胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤的新進(jìn)展[J].中國(guó)組織工程研究，2013；17（40）：7125—7131.

[15]Maden M，Pamuk GE，Asodu V，et al.The repid resolution of pseudohyperphosphatemia in an IGAκ multiple myeloma patient after thempy with a bonezomib-containing regimen：report of the first case[J].Cancer Res Ther，2015：11（4）：1043.

[16]周向海，劉海英，華定新，等.環(huán)磷酰胺聯(lián)合VAD方案對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的臨床及影像學(xué)療效評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥業(yè)，2015，24（8）：35-37.

[17]Rajkumar V.Myeloma today： Disease definitions and treatmentadvances[J].Am J Hematol，2016，91（1）：90-100.

（收稿日期：2017-09-08 本文編輯：閆 佩）