基質(zhì)金屬蛋白酶—2與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的研究進(jìn)展

郭俊林 張立

摘 要：基質(zhì)金屬蛋白酶-2是基質(zhì)金屬蛋白家族中的一個(gè)重要成員，在生理情況下參與人體的正常發(fā)育，病理狀態(tài)下潛在基質(zhì)金屬蛋白酶-2被激活，通過削減斑塊纖維帽參與心室重構(gòu)在多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作，并且有望成為反映心血管疾病的一種生物標(biāo)志物，而對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶-2的調(diào)節(jié)將是一個(gè)可能的治療靶點(diǎn)?，F(xiàn)就基質(zhì)金屬蛋白酶-2的基因、蛋白、活性調(diào)節(jié)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及其在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病中的研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞：基質(zhì)金屬蛋白酶-2;心血管疾病;冠狀動(dòng)脈粥樣硬化

中圖分類號(hào)：R541.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.04.010

文章編號(hào)：1006-1959（2018）04-0027-04

Abstract：Matrix metalloproteinase -2 is an important member of matrix metalloprotein family，it is involved in the normal development of human body under physiological conditions.And activated in pathological state，by reducing plaque fibrous cap and ventricular remodeling plays an important role in the development of various cardiovascular diseases，and is expected to become a biomarker reflecting cardiovascular disease.The regulation of matrix metalloproteinase-2 may be a possible therapeutic target.Now the gene，protein，regulation of its activity and signal transduction of matrix metalloproteinase-2 and its application in coronary atherosclerotic heart disease are reviewed.

Key words：Matrix metalloproteinase-2;Cardiovascular disease;Coronary atherosclerosis

炎癥反應(yīng)是引發(fā)心血管疾病的重要因素之一，炎癥反應(yīng)可能參與了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）的發(fā)生發(fā)展過程?；|(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2 ， MMP-2）是一種具有多種生物效應(yīng)的細(xì)胞因子，在一系列炎癥反應(yīng)中都扮演了重要角色，在動(dòng)脈粥樣斑塊由穩(wěn)定向不穩(wěn)定過程轉(zhuǎn)變以及斑塊破裂過程中扮演了重要角色。因此，本文將對(duì)MMP-2與CHD的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 MMP-2的結(jié)構(gòu)與功能

研究發(fā)現(xiàn)，能夠在細(xì)胞外的基質(zhì)中具有降解作用的酶類主要包括3大類：分別是半胱氨酸蛋白酶類、絲氨酸蛋白酶類以及基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases ， MMPs）類，其中MMPs在降解細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrixe， ECM）過程中發(fā)揮了重要作用，其降解功能超過ECM降解酶活性70%，MMPs是ECM降解過程的重要限速酶[1]。MMP -2也稱作明膠酶A，是當(dāng)前MMPs家庭成員中研究的較多之一，在ECM合成及降解代謝的整個(gè)過程中扮演了重要角色。MMP-2可由體內(nèi)多種細(xì)胞合成和分泌，包括成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、漿細(xì)胞、星形細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等[2]。MMP-2分布于人體或動(dòng)物的多種組織或器官中，發(fā)揮著不同的生理功能。

人類MMP-2基因編碼分子量大小約為72 ku酶原，通過活化后能夠水解成65 ku的活性形，MMP-2酶原的組成包含信號(hào)肽區(qū)、前肽區(qū)、催化區(qū)、鉸鏈區(qū)和羧基末端區(qū)這5個(gè)部分：①信號(hào)肽區(qū)，是N-末端的信號(hào)序列，引導(dǎo)此酶經(jīng)細(xì)胞分泌后的準(zhǔn)確定位;②前肽區(qū)，包含高度保守的PRCGVPDV序列，其序列包含半胱氨酸殘基，其主要功能是維持酶原的穩(wěn)定作用，此殘基在酶活化后將被進(jìn)行水解;③催化區(qū)，在這區(qū)域大都包括類似HEXGHXXGXXH的氨基酸序列，其中的3個(gè)組氨酸殘基組成了3個(gè)鋅離子的配基，除此之外還包含了1個(gè)谷氨酸殘基，酶的活性中心由此構(gòu)成。催化區(qū)含有3個(gè)纖連蛋白重復(fù)區(qū)，此區(qū)域能夠加強(qiáng)兩個(gè)明膠酶跟底物明膠的組合[3]。其空間結(jié)構(gòu)主導(dǎo)MMP-2與底物的連接方式。MMP-2首先必須與底物進(jìn)行連接，其后才能夠發(fā)揮酶的重要活性作用;④含有大量脯氨酸的鉸鏈區(qū);⑤羧基末端區(qū)，其能夠介導(dǎo)MMPs與ECM成分或與MMP抑制劑的有機(jī)結(jié)合，并且與酶的特異性有重要關(guān)系。

MMP-2能夠切割變性的Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ膠原，也具有降解天然Ⅳ，Ⅴ，Ⅶ，Ⅺ型膠原的能力，對(duì)層黏連蛋白，彈性蛋白和纖連蛋白都具有一定的降解能力[4]。除此之外，MMP-2還能分別作用于單核細(xì)胞化學(xué)吸引蛋白（monocyte chemoattractant protein ， MCP ）-3、白介素（interleukin ，IL ）-1β、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（stromal cell-derived factor， SDF ）-1等[5]。

正常狀態(tài)下，成人的機(jī)體中MMP-2的表達(dá)水平并不很高，通常在在機(jī)體接受刺激后或在病理狀態(tài)下，才會(huì)促使其表達(dá)水平上調(diào)。MMP-2在調(diào)節(jié)ECM的合成及降解過程中發(fā)揮了重要作用，進(jìn)而影響細(xì)胞之間、細(xì)胞跟細(xì)胞基質(zhì)之間的有效信息表達(dá)，從而對(duì)細(xì)胞的生長、分化、黏附、遷移、損傷修復(fù)及組織重塑產(chǎn)生了重要影響。除此之外，MMP-2參與排卵、新生血管的形成、組織重建和損傷修復(fù)，惡性腫瘤轉(zhuǎn)移、急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome ， ACS）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等多種病理及生理過程。

2 MMP-2與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

動(dòng)脈粥樣硬化是在多因素影響下的長期慢性的病變過程，在其發(fā)生發(fā)展的過程中，脂質(zhì)物質(zhì)在內(nèi)膜的沉積、血管內(nèi)膜的損傷、單核細(xì)胞被激活并釋放大量的生長因子及細(xì)胞活性因子，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）代謝失調(diào)等一系列的變化，導(dǎo)致動(dòng)脈管壁中膜血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell， VSMC）大量增殖，并向內(nèi)膜下遷移，形成了動(dòng)脈粥樣斑塊。

MMPs與斑塊不穩(wěn)定性有著密切聯(lián)系。其機(jī)制可能是MMP降解大量的細(xì)胞外基質(zhì)，同時(shí)使其它的MMP從沒有活性的酶原轉(zhuǎn)變成具有活性MMP。當(dāng)單核細(xì)胞和血管內(nèi)皮的功能發(fā)生改變時(shí)，MMPs活性表達(dá)會(huì)產(chǎn)生異常，促使基底膜發(fā)生降解，進(jìn)而導(dǎo)致脂質(zhì)和單核細(xì)胞逐步向內(nèi)皮下進(jìn)行浸潤，單核細(xì)胞通過在內(nèi)皮下轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)，進(jìn)而形成泡沫細(xì)胞。激活后的內(nèi)皮細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞都可產(chǎn)生許多生長因子，這些產(chǎn)物可激發(fā)VSMC并導(dǎo)致其逐漸增殖。泡沫細(xì)胞與VSMC及其分泌的產(chǎn)物不停的參與斑塊的形成過程，周而復(fù)始，其后逐步累積成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。ECM降解與重建過程最關(guān)鍵的酶是MMP-2 ，其在AS形成及發(fā)展過程中起著重要作用[6]。正常情況下，動(dòng)脈組織中只有少量的表達(dá)[7]，而其在發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊中、脂質(zhì)條紋中的表達(dá)量卻增高[8]。通過研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊分泌的組織浸出物在在沒有添加任何激活劑的條件下都具有較高的降解W型膠原酶和明膠的功效，當(dāng)把MMPs的特異性抑制劑例如EDTA（ethylene diamine tetraacetic acid）加入到浸出物當(dāng)中時(shí)，浸出物能夠降解W型膠原酶及明膠的作用則喪失，然而在正常動(dòng)脈壁組織分泌的浸出物則不具備這種功效，其進(jìn)一步表明了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的MMP-2和MMP-9均具有酶的活性狀態(tài)[9]。研究認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展及不穩(wěn)定斑塊形成導(dǎo)致破裂與基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs和組織型基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物（matrixmetalloproteinase tissue inhibitor， TIMPs）平衡失調(diào)有關(guān)[10]。ECM成分的變化也與AS的形成過程密不可分，而降解ECM的酶主要是MMPs[11]。

ECM的合成與降解的平衡被打破進(jìn)而引起VSMC增殖并從動(dòng)脈中膜向內(nèi)膜逐步遷移，因此，如何保持ECM合成及降解的動(dòng)態(tài)平衡將會(huì)是對(duì)脈粥樣硬化進(jìn)行防治的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在正常生理狀態(tài)下，血管的內(nèi)皮細(xì)胞僅分泌微量的MMPs，因此在血管組織中很難檢測出其生物活性，然而在動(dòng)脈粥樣硬化形成的整個(gè)進(jìn)程中，在各種病理進(jìn)程中，例如脂質(zhì)沉積，巨噬細(xì)胞的聚集與活化、局部組織在缺血缺氧等各種病理因素的引導(dǎo)下，受損的內(nèi)皮細(xì)胞和浸潤的炎細(xì)胞均可產(chǎn)生豐富的MMPs，這其中與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生相關(guān)性最高的是MMP-2，能夠?qū)啄ぁ⒚髂z及各種膠原成分進(jìn)行有效降解，顯著提升平滑肌細(xì)胞的增殖，平滑肌細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化的整個(gè)過程中又大量分泌MMP-2，有效的降解ECM，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。

MMP-2通過過度降解細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)而打破了ECM的動(dòng)態(tài)平衡，組織型基質(zhì)金屬蛋白酶抑制-2（ TIMP -2）具有抑制MMP-2的過度降解效能;在動(dòng)脈粥樣硬化逐步形成的過程中，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的肩部區(qū)域?qū)MP-2表達(dá)明顯增強(qiáng)，MMP-2/ TIMP-2均與調(diào)節(jié)了ECM的合成及降解過程，因而，MMP-2對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性有著非常重要的影響[12]。除此之外，MMP-2還可對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的遷移及內(nèi)膜的增殖也具有重要的作用[13]。

3 MMP-2在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病中的表達(dá)

MMPs是能夠?qū)?xì)胞的外基質(zhì)進(jìn)行有效降解的一組蛋白酶，在對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行調(diào)節(jié)的動(dòng)態(tài)平衡的過程中占據(jù)關(guān)鍵性位置。研究發(fā)現(xiàn)在易損斑塊中MMPs表達(dá)和分泌增加，通過直接降解基質(zhì)成分而削弱纖維帽的強(qiáng)度和破壞纖維帽結(jié)構(gòu)，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的發(fā)生過程中發(fā)揮重要的作用MMP-2是該家族中的重要成員之一，主要由單核/巨噬細(xì)胞分泌合成。正常動(dòng)脈壁組織中只存在少量明膠酶（MMP-2的表達(dá)，而在動(dòng)脈粥硬化斑塊內(nèi)則可檢出大量MM P-2表達(dá)[14]。不穩(wěn)定斑塊，其實(shí)質(zhì)是指易損斑塊（軟斑及混合斑）含脂質(zhì)較高，易破裂、出血及形成血栓，成為栓塞過程中栓子的重要來源。動(dòng)脈粥樣硬化也是慢性炎癥逐步導(dǎo)致的結(jié)果，粥樣硬化斑塊中含有大量的炎性細(xì)胞及其表達(dá)產(chǎn)物。人的動(dòng)脈斑塊損傷部位均有MMPs（MMP-1， 2， 3， 7， 8，9， 12，14）的表達(dá)，活化狀態(tài)下的MMPs促進(jìn)纖維帽的降解，其結(jié)構(gòu)基質(zhì)成分含有膠原纖維跟彈力纖維，纖維帽的削弱，最終導(dǎo)致斑塊的穩(wěn)定性發(fā)生破壞。當(dāng)受到外在觸發(fā)條件下，斑塊破裂，釋放大量組織因子、激活血小板和凝血系統(tǒng)，形成血栓，導(dǎo)致心血管疾病[15]。

4 MMP-2與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的基礎(chǔ)研究

研究表明，在動(dòng)物模型中，大鼠心肌梗死發(fā)生之后其心肌間質(zhì)之中MMP-2含量顯著提升，這是導(dǎo)致發(fā)生心室肌細(xì)胞重構(gòu)及心功能不全的重要機(jī)制之一[16]。當(dāng)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的時(shí)候，其MMP-2表達(dá)顯著上調(diào)，并且原發(fā)性高血壓也可導(dǎo)致血漿中MMP-2表達(dá)的提高[17]。通常MMP-2是通過酶原的形式位于動(dòng)脈內(nèi)-中膜之間，并且表達(dá)水平較低，血壓高于正常時(shí)，有可能引起某個(gè)靶點(diǎn)激活，導(dǎo)致了MMP-2表達(dá)上調(diào)，從而導(dǎo)致部分?jǐn)y帶某一種特定基因序列的原發(fā)性高血壓患者出現(xiàn)AS。董超[18]等通過大鼠模型的研究顯示，血府逐瘀方能抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成，其機(jī)制可能與其能下調(diào)動(dòng)脈粥樣硬化大鼠動(dòng)脈粥樣硬化組織內(nèi)的MMP-2 的表達(dá)及升高TIMP-2 表達(dá)有關(guān)。

5 MMP-2與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的臨床研究

唐其東[19]等以ELISA法分析了ACS患者動(dòng)脈血漿中MMP-2的濃度水平。最終提示ACS患者血漿MMP-2水平較正常對(duì)照組明顯升高，并且MMP-2與TIMP-2比值較正常對(duì)照組也明顯升高。研究提示在ACS患者機(jī)體中，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的演變進(jìn)程跟血漿中MMP-2 ， TIMP-2的水平及MMP-2/TIMP-2比值高低程度及失衡程度有著密切關(guān)系;當(dāng)MMP-2表達(dá)水平提高時(shí)，它對(duì)動(dòng)脈ECM的降解有促進(jìn)作用，進(jìn)而致使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊當(dāng)中的纖維帽逐漸變薄，引起斑塊的穩(wěn)定性降低而隨之發(fā)生破裂;MMP-2水平，MMP-2/TIMP-2比值有可能將作為潛在的ACS患者早期進(jìn)行有效診斷的生物學(xué)指標(biāo)。

王淑華[20]等通過研究指出，幽門螺桿菌感染可能通過炎性細(xì)胞的浸潤分泌多種炎性因子和脂質(zhì)過氧化物，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞大量分泌MMP-2 和MMP-9，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展，幽門螺桿菌 感染陽性患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的幾率可能增高。白圖雅[21]等對(duì)123例患者研究顯示，穩(wěn)定斑塊患者和不穩(wěn)定斑塊患者血清MMP-2水平較無斑塊患者顯著升高，并且血清MMP-2水平與斑塊易損程度呈正相關(guān)。他汀可改善動(dòng)脈粥樣硬化患者的動(dòng)脈內(nèi)粥樣斑塊的穩(wěn)定性，促進(jìn)斑塊由穩(wěn)定性斑塊向不穩(wěn)定斑塊的發(fā)展，研究顯示，通過使用他汀類藥物治療之后，血中MMP-2的表達(dá)水平明顯下調(diào)[22]。

6展望

近年來，MMP-2的結(jié)構(gòu)和功能得到了廣泛、深入的研究。很多研究結(jié)果表明MMP-2在諸多的疾病的發(fā)展過程中扮演了重要的角色[23-25]。部分研究顯示，通過對(duì)血漿中MMP-2的檢測可以初步評(píng)估某些疾病的發(fā)展階段，作為其預(yù)后的評(píng)估參考指標(biāo)之一。但縱觀大量研究結(jié)果，MMP-2表達(dá)水平的影響因子不只是某一種疾病，在以血漿MMP-2含量作為這些疾病的預(yù)后指標(biāo)時(shí)，對(duì)同時(shí)患有多種疾病的患者進(jìn)行預(yù)后評(píng)估將會(huì)更加困難。這就需要我們不僅僅從分子水平上證明MMP-2表達(dá)水平與跟某種疾病的相關(guān)性，而且也需要使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法去分析整體水平上MMP-2表示高低跟某種疾病的相關(guān)性，進(jìn)而能夠準(zhǔn)確反應(yīng)被監(jiān)測到的MMP-2表達(dá)水平與該疾病的病理進(jìn)程。但在正常生理狀態(tài)下MMP-2也發(fā)揮著重要的作用，在以MMP-2為治療靶標(biāo)時(shí)，既要考慮通過調(diào)節(jié)MMP-2來改善疾病癥狀，又要考慮不能影響正常部位MMP-2的正常生理功能。因此，靶向調(diào)節(jié)MMP-2就尤為重要，這還需要進(jìn)一步研究。

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收稿日期：2017-10-11;修回日期：2017-10-23

編輯/李樺