吉蘭—巴雷綜合征的研究進展

崔國靜　李勤

[摘要]吉蘭-巴雷綜合征（GBS）是一種自身免疫介導的周圍神經(jīng)病，以四肢癱瘓、腱反射消失和腦脊液蛋白-細胞分離為特征。因其可導致呼吸麻痹而成為神經(jīng)科常見的急危重癥之一。GBS的確切病因未明，空腸彎曲菌可能與發(fā)病有關，目前認為分子模擬學說是可能的最主要發(fā)病機制之一。呼吸道管理是改善呼吸肌麻痹患者的一般情況和改善預后的重要措施。近年來，有不少學者對傳統(tǒng)免疫治療進行了探索和研究，同時也發(fā)現(xiàn)了一些新的治療方法。本文將對近年來GBS的最新研究進展進行綜述。

[關鍵詞]吉蘭-巴雷綜合征；分型；病因；發(fā)病機制；治療

[中圖分類號] R745.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）2（c）-0025-03

[Abstract]Guillain-Barré syndrome is a peripheral neuropathy mediated by autoimmune，it′s characterized by paralysis of limbs，disappearance of tendon reflex and separation of protein and cell in cerebrospinal fluid.Because of the result of respiratory paralysis，it is one of the most common acute and severe neurological diseases.The exact etiology of GBS is unknown，Campylobacter jejuni may be related to it，now that the molecular mimicry theory is one of the probably most important pathogenesis.Respiratory management is an important measure to improve the general condition and improve prognosis with respiratory muscle paralysis.In recent years，many scholars have explored and studied the traditional immunotherapy，and some new treatment methods are found at the same time.In this paper，the newest research progress of GBS in recent years are reviewed.

[Key words]Guillain-Barré syndrome；Subtyping；Etiology；Pathogenesis；Treatment

吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）常以急性或亞急性起病，多數(shù)患者病前1～3周多有呼吸道、胃腸道等感染癥狀或疫苗接種史，癥狀多在2周左右達到高峰，是一種單時相自限性疾病。經(jīng)典有效的治療方法包括靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）和血漿置換（plasma exchange，PE）。GBS在任何年齡、任何季節(jié)均可發(fā)病，在西方國家年發(fā)病率為（1.1～1.8）/10萬人，中國為0.66/10萬人[1]。25%的患者因呼吸障礙或氣道保護接受機械通氣治療，3%～11%的患者死于GBS的并發(fā)癥。盡管大部分患者基本康復，仍有20%～38%殘疾[2]。

1臨床分型

GBS大致可分為兩大類：急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。╝cute inflammatory demyelinative polyradiculoneuropathy，AIDP）和急性運動軸索型神經(jīng)?。╝cute motor axonal neuropathy，AMAN），即脫髓鞘型和軸索變性型。其他亞型包括Miller-Fisher綜合征（Miller Fisher syndrome，MFS）和急性運動感覺軸索型神經(jīng)?。╝cute motor and sensory axonal neuropathy，AMSAN）。在歐美國家，脫髓鞘的GBS高達90%，而在中國、日本等亞洲國家，軸索型GBS為30%～65%，脫髓鞘為22%～46%[3]。

2病因及發(fā)病機制

GBS確切病因未明，空腸彎曲菌感染及其分子模擬學說是目前認為最可能的病因及發(fā)病機制。近年研究發(fā)現(xiàn)寨卡病毒也與發(fā)病有密切聯(lián)系。

2.1 空腸彎曲菌感染

空腸彎曲菌（Campylobacter jejuni，CJ）是常見的引起腹瀉的致病菌之一，約有30%的GBS患者病前有CJ感染史，多在腹瀉停止后發(fā)病。瑞典國立實驗室[4]報告了8年內共29 563例感染CJ的胃腸炎患者，其中感染后2個月內患病率達30.4/10萬，約為正常人群的100多倍，提示感染CJ后GBS發(fā)病率明顯增高。分子模擬（molecular mimicry）學說認為，CJ的脂多糖和人類神經(jīng)節(jié)苷酯之間存在分子模擬現(xiàn)象，導致自身免疫細胞及自身抗體對周圍神經(jīng)的正常組分發(fā)生錯誤的免疫識別及攻擊，導致周圍神經(jīng)損傷，出現(xiàn)脫髓鞘病變。研究發(fā)現(xiàn)[5]，90%以上的MFS患者血清中可檢出抗GQ1b抗體。表達類似GD1a結構的CJ具有很高的發(fā)展為AMAN的風險[6]。

引起GBS常見的CJ血清型為HS：19型、HS：2型和HS：4型。其中HS：19型與GBS聯(lián)系更密切，而HS：2型與MFS關系更緊密[7]。Godschalk等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，CJ的基因抗神經(jīng)節(jié)苷酯抗體產(chǎn)生過程中起關鍵作用。與GBS相關的空腸彎曲菌高頻率地表達能合成脂低聚糖的A類基因座，A類基因座的菌株主要是HS：19型，具有cstⅡ基因型，該型負責合成類似GM1和類似GD1a脂低聚糖[9]。

2.2 寨卡病毒感染

寨卡病毒（Zika virus）屬于黃病毒科黃病毒屬。主要通過蚊媒傳播、性傳播、母嬰傳播。法屬波利尼西亞寨卡病毒疫情暴發(fā)期間，共確診42例GBS病例，其中39例檢出IgM抗體，37例在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀4～10 d前有短暫寨卡病毒感染癥狀[10]。Brasil等[11]在2016年4月報道了1例巴西里約熱內盧寨卡病毒感染相關的GBS病例，在該病例的血清、腦脊液、唾液以及尿液中均檢測到寨卡病毒RNA。具體發(fā)病機制目前尚不清楚。

2.3 其他感染

如肺炎支原體、人類免疫缺陷病毒、巨細胞病毒、EB病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、乙肝病毒等均可引起GBS，疫苗接種引起GBS的具體機制尚不清楚。

3 治療

3.1 一般對癥支持

積極有效的一般對癥支持治療、加強護理、防治并發(fā)癥對于患者的早期康復及預后有重要意義。呼吸肌麻痹可導致呼吸衰竭、肺部感染、心律失常等嚴重并發(fā)癥，常常使病情進展、加重，甚至死亡。因此，重癥患者應進入ICU持續(xù)監(jiān)護，病情需要應及時進行機械通氣；如出現(xiàn)竇性停搏等嚴重心律失常，可植入臨時起搏器；不能進食者可予鼻飼或靜脈營養(yǎng)支持；尿潴留可予導尿；盡早行康復鍛煉。

3.2 呼吸道管理

呼吸道管理對于GBS合并呼吸肌麻痹的患者至關重要。及時有效的吸痰是防止痰液梗阻、保持呼吸道通暢的主要措施，吸痰時要嚴格無菌操作，口腔與氣管的吸痰管不能共用。針對氣管切開、機械通氣的患者需進行氣道濕化，其中高頻震動霧化吸入具有藥物吸收快、作用部位直接、劑量小、作用時間長和不良反應少等優(yōu)點，被臨床廣泛推廣使用。

氣管切開、機械通氣后，呼吸道喪失了正常的防御功能，咳嗽及排痰障礙，加之氣道水分丟失過多，易造成肺部感染。有文獻報道[12]，呼吸機相關性肺炎（VAP）的發(fā)生率為18%～60%，病死率為50%。因此，應嚴格限制探視人員人數(shù)，嚴格保持手衛(wèi)生，防止交叉感染，定期空氣及地面消毒，保持室內空氣流通及適宜的溫度和濕度。江艷等[13]認為，呼吸肌麻痹在21 h以上者，不論有無感染征象，均應立即使用抗生素。

醫(yī)護人員需熟知呼吸機各種模式、參數(shù)及報警的意義，并及時處理。盡早撤機是預防肺部感染等并發(fā)癥的關鍵。王軍紅[14]認為，應用T型管撤機所需時間較一般方法明顯縮短。對于自主呼吸已經(jīng)恢復的患者，撤機后可先試行堵管1/3～1/2，觀察24 h后如無呼吸困難可完全堵管，再觀察24～48 h后可拔管。

3.3 免疫治療

3.3.1 靜脈注射免疫球蛋白 IVIG療效快而顯著，并且較PE安全、簡單易行，無明顯副作用，值得臨床廣泛推廣。在很多國外醫(yī)療中心，IVIG已經(jīng)取代PE成為GBS的治療首選。最好在發(fā)病2周內開始IVIG治療，推薦劑量0.4g/（kg·d），靜脈滴注，5 d為 1個療程。首發(fā)癥狀減輕或穩(wěn)定后病情再次出現(xiàn)惡化時，可繼續(xù)給予第2個療程，推薦劑量是2g/（kg·d），連續(xù)靜滴5 d[15]。由于IVIG的半衰期大約是22 d，因此第2個療程應在第1個療程后大約3周進行[16]。但需注意，在行IVIG治療后22 d內給予PE，或IVIG與PE交替進行時，PE可將IVIG清除而明顯降低其療效，因此，兩者不能聯(lián)合應用。

3.3.2 血漿置換 PE是最早被證實對GBS有效的方法。其通過非特異性地清除患者血液循環(huán)中的抗體、補體成分以達到減少免疫損害的目的。美國血漿置換協(xié)會2010年制定的PE指南[17]中明確指出PE為GBS患者的一線治療方案。PE治療的最佳時間是在發(fā)病7 d內，但少數(shù)患者在30 d后開始使用仍可獲益[18]。PE的血漿量和最佳次數(shù)尚未定論，推薦1個療程為2周，共5次，總血漿置換量是250 ml/kg。免疫吸附[19]是近年來在PE的基礎上，利用親和層析的原理開展的一項新的治療措施，它可以特異性清除血液中的某種抗體，避免正常的免疫球蛋白被清除，但費用昂貴，且國內外尚無比較其與傳統(tǒng)PE的報道。

3.3.3 糖皮質激素 糖皮質激素用于GBS的治療已有60余年，但其確切療效一直未被證實。1978年，Hughes等[20]進行的一項隨機多中心試驗首次表明口服潑尼松對治療GBS無益。2012年，Hughes等[21]的一項薈萃分析結果顯示，單獨給予糖皮質激素不能有效治療GBS和改善長期預后。

3.3.4 補體抑制劑 萘莫司他是補體C3的抑制劑，Phongsisay等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，萘莫司他可顯著減少補體C3的活化和沉積，減輕軸索損傷。Halstead等[23]利用MFS小鼠模型研究表明，依庫麗單抗與補體C5結合阻斷其裂解為C5a和C5b-9，抑制膜攻擊復合物的形成，從而減少補體活化造成的組織損傷并改善長期預后。但以上兩藥確切療效有待進一步評估。

3.4其他治療

Zhang等[24]通過細胞培養(yǎng)和動物模型發(fā)現(xiàn)，促紅細胞生成素能加快軸索再生。近年來，有學者[25]應用環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤治療重癥GBS取得一定的效果，但易發(fā)生骨髓抑制和肝功能損害等副作用。研究發(fā)現(xiàn)[26]，針灸輔助治療GBS的臨床效果確切，大大提高了患者的生活質量。

綜上所述，GBS是神經(jīng)科常見的急危重癥疾病，嚴重威脅患者的生命健康，及時正確地識別和積極有效的治療對于患者的預后至關重要。不少專家、學者對GBS進行了大量的實驗和研究，得出的結論推動了對該病的進一步認識和探索。GBS的經(jīng)典治療方法是被證實確切有效的，但新治療方法仍需通過大量的臨床實踐和大樣本數(shù)據(jù)的研究不斷發(fā)展和完善。

[參考文獻]

[1]El-Bayoumi MA，El-Refaey AM，Abdelkader AM，et al.Comparison of intravenous immunoglobulin and plasma exchange in treatment of mechanically ventilated children with Guillain Barré syndrome：a randomized study[J].Crit Care，2011，15（4）：R164.

[2]Harms M.Inpatient management of Guillain-Barré syndrome[J].Neurohospitalist，2011，1（2）：78-84.

[3]Islam Z，Jacobs BC，van Belkum A，et al.Axonal variant of Guillain-Barré syndrome associated with Campylobacter infection in Bangladesh[J].Neurology，2010，74（ 7）：581-587.

[4]McCarthy N，Giesecke J.Incidence of Guillain-Barré syndrome following infection with Campylobacter jejuni[J].Am J Epidemiol，2001，153（6）：610-614.

[5]Goodyear CS，0Hanlon GM，Plomp JJ，et al.Monoclonal antibodies raised against Guillain-Barré syndrome associated Campylobacter jejuni lipopolysaceharides react with neuronal gangliosides and paralyze muscle-nerve preparations[J].J Clin Invest，1999，104（6）：697-708.

[6]Nachamkin I，LIU J，Li M，et al.Campylobacter jejuni from patients with Guillain-Barré syndrome preferentially expresses a GDla-like epitope[J].Infect Immun，2002，70（9）：5299-5303.

[7]Takabashi M，Koga M，Yokoyama K，et al.Epidemiology of Campylobacter jejuni isolated from patients with Guillain-Barré and fisher syndromes in Japan[J].J Clin Microbiol，2005， 43（1）：335-339.

[8]Godschalk PCR，Heikema AP，Gilbert M，et al.The crucial role of Campylobacter jejun genes in anti-ganglio-side antibody induction in Guillain-barré syndrome[J].J Clin Invest，2004，114（11）：1659-1665.

[9]陳光軍，李淮玉.空腸彎曲菌感染與格林-巴利綜合征的研究進展[J].中國臨床保健雜志，2009，12（3）：332-334.

[10]Cao-lormeau VM，Blake A，Mons S，et al.Guillain-Barré syndrome outbreak associated with Zika virus infection in French Polynesia：a case-control study[J].Lancet，2016，387（10027）：1531-1539.

[11]Brasil P，Sequeira PC，F(xiàn)reitas AD，et al.Guillain-Barré syndrome associated with Zika virus infection[J].Lancet，2016， 387（10026）：1482.

[12]中華醫(yī)學會呼吸病分會.醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南（草案）[J].中華結核和呼吸病雜志，1999，22（4）：201.

[13]江艷，孫柏松.急性格林-巴利綜合征呼吸肌麻痹搶救體會[J].安徽衛(wèi)生職業(yè)技術學報，2004，3（2）：31.

[14]王軍紅.1例格林-巴利綜合征患者應用T型管快速撤機的護理對策[J].護理進修雜志，2005，20（9）：839.

[15]Van Doorn PA.Diagnosis，treatment and prognosis of Guillain-Barré syndrome[J].Presse Med，2013，42（6 Pt 2）：e193-e201.

[16]Condino-Neto A，Costa-Carvalho BT，Grumach AS，et al.Guidelines for the use of human immunoglobulin in therapy in patients with primary immunodeficiencies in Latin America[J].Allergol Immunopathol（Madr），2014，42（3）：245-260.

[17]Szczepiorkowski ZM，Winters JL，Bandarenko N，et al.Guideline on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis[J].J Clin Apher，2010，25（3）：83-177.

[18]Raphael JC，Chevret S，Hughes RA，et al.Plasma exchange for Guillain-Barré syndrome[J].Cochrane Database Syst Rev，2012，（7）：CD001798.

[19]王偉芳，王玉忠，郝延磊.吉蘭-巴雷綜合癥的免疫治療進展[J].中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志，2017，24（3）：210-213.

[20]Hughes RA，Newsom-David JM，Perkin GD，et al.Controlled trial prednisolone in acute poly- neuropathy[J].Lancet，1978， 2（8093）：750-753.

[21]Hughes RA，van Doorn PA.Corticosteroids for Guillain-Barré syndrome[J].Cochrane Database Syst Rev，2012，（8）：CD001446.

[22]Phongsisay V，Susuki K，Matsuno K，et al.Complement inhibitor prevents disruption of sodium channel clusters in a rabbit model of Guillain-Barré syndrome[J].J Neuroim-munol，2008，205（1-2）：101-104.

[23]Halstead SK，Zitman FM，Humphreys PD，et al.Eculizumab prevents anti-ganglioside antibody-mediated neuropathy in a murine model[J].Brain，2008，131（Pt 5）：1197-1208.

[24]Zhang G，Lehmann HC，Bogdanova N，et al.Erythropoietin enhances nerve repair in anti-ganglioside antibody-mediated models of immune neuropathy[J].PLoS One，2011，6（10）：e27067.

[25]Hughes RA，Swan AV，Raphal JC，et al.Immunotherapy for Guillain-Barré syndrome：a systematic review[J].Brain，2007，130（Pt 9）：2245-2257.

[26]何姿蓉，彭洪蓮，郭鴻，等.針灸治療格林-巴利綜合征的研究進展[J].藥物與人，2014，27（12）：40-41.

（收稿日期：2017-11-01 本文編輯：許俊琴）