新疆地區(qū)不同民族人群耳聾相關基因研究進展

楊曦 鄒紅云 趙華

耳聾是一種引起交流障礙并嚴重影響人類生活質量的常見疾病。2013年世界衛(wèi)生組織估計全球3.6億多人有聽力障礙[1]；在中國，據2006年第二次殘疾人抽樣調查[2]顯示：聽力語言障礙者約2 780萬人，占殘疾人總數的27%；單純聽力障礙者高達2 004萬人，占殘疾人總數的24.16%，1 000名新生兒之中就有1人患有先天性耳聾；這其中，60%耳聾出生缺陷是由遺傳因素引起，而遺傳性聾又主要屬非綜合征型。國內大規(guī)模分子流行病學研究表明，已知的數種耳聾基因中，GJB2、GJB3、mtDNA 12SrRNA及SLC26A4等均為人群中突變頻率較高的耳聾基因[3～5]。然而，遺傳性聾的遺傳異質性較高，不同地區(qū)、不同民族其基因的熱點突變、突變頻率及突變方式不盡相同[6,7]；因此，各國及地區(qū)均致力于掌握本地域內的遺傳性聾基因突變信息。我國的相關調查主要集中在內地漢族人群，而在少數民族耳聾人群中對于常見耳聾基因的分子流行病學研究相對欠缺。新疆地區(qū)少數民族眾多并世代聚居，加之耳聾人群分布廣泛，是我國目前還存在聾啞學校的省份之一。因此，本文對2007～2017年新疆地區(qū)不同民族人群耳聾相關基因研究進行綜述，分析新疆不同民族中耳聾基因主要突變位點基因型的分布情況，以期為今后該地區(qū)遺傳性聾的研究、預防、治療提供依據與新思路。

1 新疆地區(qū)耳聾現狀與成因

2006年第二次全國殘疾人抽樣調查[8]顯示，新疆共有聽力殘疾22.4萬人，占全新疆殘疾人總數的18.19%，居全國第一，每年新生兒聽力殘疾發(fā)生率為1%～3%。另外，2015年7月7日啟動的“新疆聽障高危人群遺傳性耳聾基因芯片篩查試點項目” 已篩查的新疆“三市三縣”( 烏魯木齊市、昌吉市、喀什市、庫車縣、墨玉縣、莎車縣)11 902受檢人群中，有3 091例持證聾人，攜帶耳聾基因比例為17.02%，表明遺傳性聾是導致新疆地區(qū)聽力殘疾的重要病因之一[9]。該地區(qū)耳聾人群分布廣泛，其原因如下：

1.1地理位置特殊 新疆維吾爾自治區(qū)(簡稱新疆)位于中國西北邊陲，是中國五個少數民族自治區(qū)之一，也是中國陸地面積最大的省級行政區(qū)，面積166萬平方公里，占中國國土總面積六分之一。另外，新疆作為中亞古絲綢之路的重要通道，人員往來頻繁，不同人群的遷移、婚配造成了較為廣泛的基因交流，從而增加了該地區(qū)人群基因結構的復雜性。既往研究結果顯示[10～14]，位于新疆的維吾爾族及其他民族，由于在人種來源方面的不同，耳聾基因突變存在差異。

1.2民族成分眾多 新疆是一個多民族聚居的地區(qū)，共有47個民族，其中13個世居民族分別是漢族、維吾爾族(簡稱維族)、哈薩克族(簡稱哈族)、回族、柯爾克孜族、蒙古族、塔吉克族、錫伯族、滿族、烏茲別克族、土克曼族、俄羅斯族、達斡爾族、塔塔爾族。一些偏遠地區(qū)受少數民族習俗(信仰伊斯蘭教、“親上加親” 的婚配理念)影響，使得族內近親婚配現象極為常見，致使耳聾突變基因/致病基因代代遺傳下去，也導致耳聾發(fā)病率在少數民族中一直居高不下。

1.3耳病防治意識薄弱 受當地醫(yī)療條件的限制，新疆地區(qū)尚未普及新生兒耳聾基因篩查，加之防病意識淡漠，該地區(qū)先天性聾、藥物性聾、慢性化膿性中耳炎致聾的發(fā)病率極高[15]。

2 新疆已有耳聾基因研究的區(qū)域分布及檢測方法

新疆地區(qū)由于其獨特的自然環(huán)境和民族傳統，形成了相對封閉獨立的遺傳背景，為遺傳性聾研究提供了得天獨厚的條件。近十年新疆地區(qū)已開展耳聾基因研究的地域為：烏魯木齊市、昌吉市、木壘縣、阿勒泰地區(qū)、奎屯市、克拉瑪依市、塔城市、博爾塔拉蒙古自治州、伊犁哈薩克自治州、庫爾勒市、阿克蘇市、阿圖什市、克孜勒蘇柯爾克孜自治州、喀什市、和田、莎車縣、塔什庫爾干塔吉克自治縣。

新疆地區(qū)開展耳聾相關基因研究的主要檢測方法包括直接測序、PCR產物限制性片段長度多態(tài)性分析(PCR-RFLP)、基因芯片法、二代測序技術和第三代測序中的單核苷酸多態(tài)性(SNP)檢測技術。

3 新疆地區(qū)耳聾相關基因突變位點及基因型分布

3.1GJB2基因 GJB2基因是第一個報道的耳聾相關基因[16]，位于人類13q11-q12染色體上，主要分布于耳蝸的血管紋、基底細胞以及神經感覺上皮和耳蝸傳導纖維等處，編碼β-2型縫隙連接蛋白26 (Cx26)。GJB2基因突變幾乎覆蓋整個編碼區(qū)，目前已知111種突變位點(顯性突變9種、隱性突變92種、未知突變10種[17])，導致蛋白質翻譯過程中的突變，產生無功能蛋白質，從而影響縫隙連接蛋白的結構，縫隙連接缺損可使鉀離子回流進入內淋巴的循環(huán)受到影響，引起常染色體隱性非綜合征型聾[18]。

GJB2基因在不同的人種中存在不同突變及發(fā)生頻率，依據近十年新疆不同民族耳聾人群中GJB2基因突變位點研究的統計分析，2007～2017年GJB2基因突變位點在新疆不同民族耳聾人群中的檢出率見表1[10～14,19～30]。

GJB2基因編碼區(qū)233-235位堿基C純合性缺失稱為235delC，該位點缺失導致基因終止密碼子提前至82號，翻譯的多肽比野生型蛋白截短了145個，所產生的蛋白降低了縫隙連接的通透性并影響離子通道的正常開閉，進而導致聽力下降。235delC是東亞地區(qū)耳聾人群最常見的突變，攜帶率約為15%～25%[31, 32]。新疆地區(qū)不同民族人群中該突變位點攜帶率依次為：漢族12.94%、回族10.10%、維吾爾族5.92%、哈薩克族1.92%、柯爾克孜族0%(樣本量太小)(表1)。

GJB2基因編碼區(qū)30-35位堿基原有的6個G堿基中缺失1個稱為35delG，多見于高加索白種人和東南部的巴西耳聾人群(分析后者人口來源主要是高加索人)[33]。35delG導致密碼子序列移位產生終止密碼子，形成只含有12個氨基酸的小多肽，這種不完整結構導致間隙連接蛋白功能的異常。新疆地區(qū)哈薩克族GJB2基因35delC突變攜帶率高達12.01%，維族(3.84%)、回族(3.61%)、柯爾克孜族(2.94%)攜帶率相近，漢族(0.14%)最低(表1)，這與人種來源密切相關，哈薩克族、維族、柯爾克孜族的起源很大程度來源于高加索白種人，回族則是因新疆伊斯蘭教通婚所致。

299-300delAT是東亞地區(qū)耳聾人群較常見的突變，新疆地區(qū)該突變位點攜帶率依次為：回族4.82%、漢族4.02%、維吾爾族1.24%、哈薩克族0%、柯爾克孜族0%(回、哈、柯樣本量較小)(表1)。新疆地區(qū)176-191del16突變位點攜帶率為：漢族0.41%、維吾爾族0.59%、回族0%、哈薩克族3.85%、柯爾克孜族0%(回、哈、柯樣本量較小)。

表1 2007～2017年GJB2基因突變位點在新疆不同民族耳聾人群中的檢出率(%，例)

在維吾爾族耳聾人群中已檢出以下突變位點[20,21]：已知突變位點為71G>A(2.96%)、109G>A(2.17%)、380G>A(1.18%)、231G>A(0.47%)、9G>A(0.23%)、427C>T(0.23%)；新發(fā)現的突變位點為311del14(1.42%)、187delG(1.23%)。71G>A為GJB2基因71位點的堿基G被堿基A所代替，使24位密碼子由TGG變?yōu)門AG，其編碼的氨基酸由色氨酸轉變?yōu)榻K止密碼子，從而發(fā)生了致病突變；關于109G>A(V37I)是否為致病突變，在耳聾發(fā)病過程中的作用存在著爭議。71G>A和109G>A在維族耳聾人群中具有較高的突變攜帶率，但樣本量(135例、92例)較小，需進一步驗證。311del14是GJB2基因編碼序列在310～328堿基之間有5種缺失14個堿基的突變方式，其確切機制尚不清楚；187delG突變導致GJB2基因編碼的多肽鏈從第63個氨基酸開始出現移碼突變。以上兩種新的突變方式在該民族中具有較高的突變攜帶率。

僅在哈薩克族耳聾人群中檢出521G>A(約2.06%),蔡小牛等[12, 29]檢測到521G>A這種突變在遺傳性耳聾網上尚未公布，屬未知突變;521G>A使174位密碼子由TGT變?yōu)門AT，其編碼的氨基酸由半胱氨酸變?yōu)槔野彼帷?/p>

3.2GJB3基因 GJB3基因位于人類1p33-35染色體上，編碼有270個氨基酸的連接蛋白31(全長3 617 bp)，1998 年Richard 等[34]發(fā)現并命名。依據近十年新疆不同民族耳聾人群中GJB3基因突變位點研究的統計分析，2007～2017年GJB3基因突變位點在新疆不同民族耳聾人群中的檢出率見表2[11,13,24,25,28,35,36]。

表2 2007～2017年GJB3基因突變位點在新疆不同民族耳聾人群中的檢出率(%，例)

357C>T、798C>T沒有引起氨基酸變化及蛋白改變，且已經有文獻報道屬于GJB3常見的良性多態(tài)[20, 35]。但李彥華等[36]報道GJB3的798C>T 突變位點在維吾爾族病例組與對照組之間的比較有差異(P<0.05)，并發(fā)現了1 種新的錯義突變——94C> T(維族2.08%、哈族4.12%)。杜瑞麗等[35]發(fā)現維吾爾族中GJB3基因2種新的變異方式：766G>A(2.33%)、33C>T(4.65%)，但是該基因突變在新疆維、漢兩民族遺傳性非綜合征型聾群體中不常見。538C>T在180位氨基酸產生了一個終止密碼子(R180X)，新疆地區(qū)耳聾人群檢出率為漢族1.04%、維族0.11%。93C>T、250G>A在新疆地區(qū)不同民族耳聾人群中均未檢出。因此，GJB3基因突變并非新疆地區(qū)非綜合征型遺傳性聾患者的主要致病原因。

3.3線粒體DNA(mtDNA) 線粒體遺傳屬于母系遺傳,mtDNA 12SrRNA基因參與線粒體核糖體30S小亞基分子的構成，與線粒體的能量合成密切相關，其中1555A>G、1494C>T突變?yōu)樽畛Ｒ娡蛔儭?555A>G突變更為常見，一般報道其突變率為1%～3%，與氨基糖苷類抗生素(aminoglycoside antibiotic, AmAn)的使用密切相關；該位點突變不但引起家族性AmAn敏感致聾，還可引起無誘因的遺傳性聾。根據線粒體母系遺傳特性，對患者家族的母系成員早期篩查可以指導早期干預。依據近十年新疆不同民族耳聾人群中線粒體DNA 12SrRNA基因突變位點的研究統計分析，該基因突變位點在新疆地區(qū)不同民族耳聾人群中的檢出率見表3[10，13，14，19，21，22，24，28，37～42]。新疆地區(qū)耳聾人群中mtDNA 12SrRNA 1555A>G突變檢出率分別為漢族6.03%、維吾爾族1.90%、回族1.72%、哈薩克族1.18%，與全國性調查相比漢族的檢出率較高；該地區(qū)mtDNA 1555A>G突變高檢出率的具體原因有待進一步研究。1494C>T突變僅在漢族耳聾人群中檢出(1.15%)。陳俞等[21]新發(fā)現線粒體DNA 12SrRNA 1503G>A均質突變，但是否為致病突變還需進一步證實。另外，李彥華等[40, 43]在新疆維吾爾族耳聾患者中檢測線粒體tRNASer(UCN)、tRNAleu(UUR)基因突變的檢出率較低，以上基因突變可能不是新疆維吾爾族耳聾人群的常見病因。

表3 2007～2017年mtDNA 12SrRNA基因突變位點在新疆不同民族耳聾人群的檢出率(%，例)

3.4SLC26A4基因 SLC26A4基因編碼陰離子跨膜轉運蛋白-pendri蛋白，在內耳主要表達于內淋巴管、內淋巴囊、橢圓囊和球囊斑相連的非感覺上皮以及外溝的外側壁，介導氯離子的轉運，對維持內淋巴液的離子平衡發(fā)揮重要作用[44]。當該基因突變，其編碼的突變體蛋白不能到達細胞膜，而是停留在細胞內，使氯離子轉運障礙，破壞內淋巴液平衡，引起液體儲留在內淋巴囊以及骨質結構的破壞[45, 46]，導致非綜合征型聾，主要與前庭水管擴大相關。依據近十年新疆不同民族耳聾人群中SLC26A4基因突變位點的研究統計分析，2007～2017年該基因突變位點在新疆地區(qū)不同民族耳聾人群中的檢出率見表4[10,11,13,14,22,28]。

IVS7-2 A>G是中國漢族耳聾人群SLC26A4基因最主要的突變位點[27, 47]，在新疆不同民族耳聾人群中IVS7-2A>G突變位點檢出率分別為漢族7.86%、哈薩克族6.71%、回族3.61%、維吾爾族1.03%。哈薩克族是新疆第二大少數民族，屬阿爾泰語系突厥語族(混血民族)，其祖先主要是塞人和突厥人，人種屬于蒙古人種北亞類型和歐羅巴人種的混合類型，因此IVS7-2 A>G檢出率偏高。

在日本和韓國耳聾人群中2168A>G是SLC26A4最主要突變位點[22, 48]，在新疆不同民族耳聾人群中2168A>G突變位點檢出率分別為漢族2.74%、維吾爾族0.44%、回族、哈薩克族和柯爾克孜族均為0%；2162C>T突變位點在新疆的漢族和回族耳聾人群檢出率分別為0.45%和1.72%；2027T>A在維吾爾族(3.27%)和哈薩克族(3.13%)耳聾人群被檢出；而僅在維吾爾族耳聾人群中發(fā)現的突變分別為281C>T(0.23%)、1174A>T(0.93%)、387delC(0.47%)。

表4 2007～2017年SLC26A4基因突變位點在新疆不同民族耳聾人群的檢出率(%，例)

3.5其他 2011年，Chen等[49]在32.45%中國漢族耳聾患者中發(fā)現GJB2、SLC26A4、MT-RNR1和GJB3的9個熱點突變，但在新疆維吾爾族聾啞患者中僅占13.06%，表明這兩個種族在常見耳聾基因的突變譜中差異很大。因為在維吾爾族人群中還沒有對相對罕見的耳聾基因突變進行研究，2015年Chen等[50]招募了4個近親和2個多元的隱性性狀維吾爾族家系，該研究排除了常見耳聾基因GJB2、SLC26A4和MT-RNR1突變，對每個家系先證者的97個耳聾基因進行二代測序，在4個先證者中發(fā)現了新的致病突變，包括TMC1中p.L416R/p.A438T雜合突變、MYO7A中p.V1880E純合突變、PCDH15的c.1238delT突變、MYO15A中c.9690+1G>A點突變；該研究為維吾爾族聾人的基因病因學提供了有用的信息。

4 中醫(yī)理論與新疆地區(qū)耳聾患者耳聾基因突變的關系

由于新疆維吾爾族特異的地域、環(huán)境及飲食習慣，導致新疆地區(qū)耳聾的發(fā)病具有地域特點，大多是在腎虛基礎上導致血瘀致聾。李彥華等研究發(fā)現，新疆維吾爾族非綜合征型聾患者12SrRNA A1555G突變多見于腎虛血淤型[37～40]；新疆維吾爾族遺傳性非綜合征型聾患者GJB2 基因的突變率在中醫(yī)診為腎虛血瘀型患者的分布有偏高的趨勢[12,23,26,29]；新疆哈薩克族耳聾患者GJB3基因的突變率在中醫(yī)診為腎虛血瘀型患者的分布有偏高的趨勢[36, 51]。因而，補腎活血方藥可能降低mtDNA A1555G和GJB2基因表達與基因突變的影響[41]，從而降低耳聾的發(fā)病率，但有待于進一步研究。

5 展望

通過對近十年新疆不同民族耳聾人群耳聾基因研究現狀分析，發(fā)現尚存在很多問題與不足，比如研究樣本量小，未形成系統及規(guī)模；不能反映新疆耳聾基因突變的全貌，檢測方法相對落后不利于發(fā)現新突變。今后應利用最新的測序技術，對新疆不同地區(qū)、不同民族耳聾群體，通過大樣本量、系統的進行耳聾基因分析，掌握該地區(qū)耳聾基因的突變類型及發(fā)生頻率，初步繪制新疆不同民族的耳聾基因突變分布圖并建立新疆耳聾基因突變信息數據庫；在此基礎上，充分利用該信息庫資源，積極開展耳聾基因篩查，結合遺傳咨詢指導婚育，有效避免因相關基因變異導致的氨基糖苷類藥物引起的藥物性聾及雜合子間婚配；進行基因診斷或產前篩查，做到盡早診斷、及時治療，降低耳聾發(fā)生率，并為治療和干預提供理論基礎。

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