多參數(shù)MRI對前列腺癌診斷價值的Meta分析

蔣小鳳，李宏偉，王朗，雷麗程，劉川，朱麗，劉竣，杜勇

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。2015—2016年美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，在所有男性癌癥患者中，PCa以年新增病例18萬～20萬例居第1位，年病死率居第2位[1]。近年來，PCa在亞洲的病死率呈上升趨勢[2]。目前應(yīng)用多參數(shù)磁共振成像（multiparametric magnetic resonance imaging，mp-MRI）診斷PCa是前列腺影像學(xué)研究的熱點，T2WI、擴散加權(quán)成像（DWI）及動態(tài)增強（dynamic contrast enhancement，DCE）是其3大核心序列[3]。mp-MRI對PCa早期診斷、臨床評價及分級具有較高的靈敏性和特異性，可提供關(guān)于前列腺形態(tài)、代謝和細胞變化的信息以及表征組織血供情況[4]。既往研究評價 mp-MRI對PCa的診斷價值多為單個臨床試驗樣本資料，且各研究間的敏感性與特異性差異較大。因此，為進一步綜合評價mp-MRI對PCa的診斷價值，本研究采用Meta分析評價mp-MRI診斷PCa的價值，以期為臨床研究和科學(xué)決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索2013年1月1日至2017年9月31日PubMed、Ebsco、Ovid、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、維普、萬方和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，收集mp-MRI對PCa診斷價值評價相關(guān)主題文獻。為盡量避免漏查文獻，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并對納入文獻的參考文獻進行二次檢索。英文檢索詞包括Prostate cancer、 Prostatic Neoplasms、 Cancer of Prostate、PCa、Multiparametric MRI、multiparametric magnetic resonance imaging、mp-MRI、MR、MRI、Magnetic resonance imaging；中文檢索詞包括前列腺癌、前列腺腫瘤、多參數(shù)功能成像、磁共振成像。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 采用mp-MRI成像診斷PCa的相關(guān)文獻，前列腺 mp-MRI序列包括 T2WI、DWI和DCE-MRI。

1.2.2 研究對象 臨床疑似PCa患者的前列腺組織的單個感興趣區(qū)（ROI）。

1.2.3 診斷“金標準”設(shè)定 以病理學(xué)檢查作為“金標準”，包括超聲引導(dǎo)下（transrectal ultrasound，TRUS）前列腺穿刺活檢、前列腺切除術(shù)后組織活檢、經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)前列腺穿刺活檢（transretal prostatic biopsy，TPB）、經(jīng)會陰模板定位前列腺活檢（template prostate mapping biopsy，TPM）。

1.3 排除標準 ①研究對象<10例；②包括其他功能MR序列，如MRS等；③信件、重復(fù)發(fā)表、動物實驗、綜述類文獻；④無法直接或間接獲得四格表數(shù)據(jù)的文獻。

1.4 納入研究的風險偏倚評價 由2名評價員按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的QUADAS-2工具評價診斷性文獻質(zhì)量[5]。

1.5 文獻篩選和資料提取 由2名研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對。有爭議時協(xié)商，或咨詢第三方協(xié)助判斷。篩選文獻時，首先閱讀標題和摘要，排除明顯不相關(guān)的文獻。再進一步閱讀全文進行復(fù)篩，以決定是否納入。提取的主要資料包括第一作者、發(fā)表年限、國家、研究類型、場強、線圈類型、診斷“金標準”、樣本量、患者年齡、前列腺特異抗原（prostate specific antigen，PSA）、Gleason評分及四表格數(shù)據(jù)[真陽性（TP）、假陽性（FP）、假陰性（FN）、真陰性（TN）]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 Meta-Disc 1.4和Stata 14.0軟件進行分析。首先采用Spearman相關(guān)分析檢驗有無閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。若P>0.05，提示無閾值效應(yīng)，采用固定效應(yīng)模型進行分析；若P<0.05，提示存在閾值效應(yīng)，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。按照可能產(chǎn)生異質(zhì)性的因素進行亞組或Meta回歸分析。隨后對全部納入研究進行Meta分析，計算合并敏感度（Sen合并）、合并特異度（Spe合并）、合并陽性似然比（+LR合并）、合并陰性似然比（-LR合并）以及合并診斷比值比（DOR合并），繪制匯總受試者工作特性曲線，并計算曲線下面積（AUC）。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻1343篇。經(jīng)過逐層篩選后，最終20篇文獻符合納入標準[6-25]。文獻篩選流程及結(jié)果見圖 1。納入研究的患者基本特征見表 1。納入研究的風險偏倚評價見圖2。

圖1 文獻篩選流程

圖2 納入研究的風險偏倚評價

表1 納入研究的患者基本特征

2.1 異質(zhì)性檢驗及發(fā)表偏倚 計算 Sen對數(shù)與（1－Spe）對數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)，P=0.29，提示不存在閾值效應(yīng)。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.000、I2=93.5%，提示納入的20個研究結(jié)果間存在較大的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。經(jīng)Egger檢驗，P=0.127，表明納入文獻未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。但 Deeks漏斗圖中回歸線并不與DOR軸垂直，提示存在一定程度的發(fā)表偏倚（圖3）。

2.2 敏感性分析 剔除質(zhì)量較低的研究進行敏感性分析，結(jié)果顯示總體合并敏感度、特異度變化較小，改變效應(yīng)模型，結(jié)果也無明顯改變，說明Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性較好，可信度較高。

2.3 Meta分析結(jié)果及亞組分析 Meta分析結(jié)果顯示，mp-MRI診斷PCa的Sen合并=0.89（95% CI 0.87～0.92）、Spe合并=0.76（95% CI 0.67～0.84）、+LR合并=3.8（95% CI 2.7～5.4）、-LR合并=0.14（95%CI 0.11～0.17）、DOR合并=27（95% CI 17～44）、AUC合并=0.92（95% CI 0.89～0.94），見圖 4、5。鑒于研究方法、場強、線圈類型可能是導(dǎo)致研究結(jié)果異質(zhì)性較大的原因，因此對其進行亞組分析。結(jié)果見表2。

圖3 mp-MRI診斷PCa的發(fā)表偏倚

圖4 mp-MRI診斷PCa敏感度和特異度的Meta分析

圖5 mp-MRI診斷PCa的匯總受試者工作特性曲線

表2 納入研究的Meta回歸分析結(jié)果

3 討論

隨著精準醫(yī)學(xué)的發(fā)展，mp-MRI在診斷前列腺疾病中的應(yīng)用越來越廣泛。本研究匯總國內(nèi)外文獻，綜合評價mp-MRI對PCa的診斷價值，為影像和臨床醫(yī)師的決策提供科學(xué)依據(jù)。本Meta分析結(jié)果顯示，Sen合并、Spe合并分別為 0.89、0.76，提示敏感度較高，特異度中等；AUC=0.92，說明mp-MRI對PCa的診斷效能較高。由于存在異質(zhì)性，故進一步開展了Meta回歸分析異質(zhì)性的來源，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)存在臨床意義的因素。

目前針對前列腺癌的主要檢查方式包括直腸指檢、穿刺活檢及PSA指標等，但均不能兼顧準確性及安全性[26]。MRI前列腺檢查完全無創(chuàng)傷、無輻射，是目前公認的前列腺疾病最佳影像學(xué)檢查方法，其中以T2WI+DWI+DCE的聯(lián)合掃描方案最佳。上述序列不僅可從形態(tài)學(xué)上觀察前列腺，還能從分子及功能性水平對前列腺病變進行診斷[8]。3.0T MRI可增加圖像信噪比，提高圖像的空間分辨率和時間分辨率，有利于腫瘤的檢出[27]。因此在臨床工作中，推薦 3.0T MRI用于前列腺檢查。場強低于1.5T的MRI因未得到較好的驗證故不建議使用。臨床工作中常用體部線圈進行掃描。盡管直腸內(nèi)線圈對觀察PCa是否穿破包膜，侵犯精囊腺，盆腔淋巴結(jié)、骨盆、骶骨是否有轉(zhuǎn)移更加敏感，但價格昂貴、操作繁瑣，目前國內(nèi)應(yīng)用報道較少[28]。

前列腺結(jié)構(gòu)在T2WI上顯示最佳。外周帶PCa在T2WI上常表現(xiàn)為低信號，因前列腺癌細胞排列比較緊密，其間缺乏儲存液體和黏蛋白的足夠空間，造成病灶信號減低[29]；但這并非PCa的特異性表現(xiàn)，良性前列腺增生、前列腺炎、出血、內(nèi)分泌或放療后改變等部分良性病變也可有類似表現(xiàn)[30]。發(fā)生于中央腺體的PCa和正常組織在T2WI上均表現(xiàn)為低信號，不易被檢出[31]。梁潔等[8]研究顯示，T2WI對PCa的診斷敏感度為65.00%，特異度為85.71%。DWI能夠檢測組織水分子的擴散情況，惡性細胞密度增加，使得細胞外間隙變小、含水量少，其表觀擴散系數(shù)值將低于良性病變。前列腺周圍組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜，不同組織磁化率差別較大，DWI可有效鑒別良性增生和前列腺癌[32]。宋惠珍等[33]研究顯示，在采用較高 b 值（600、800、1000 s/mm2）的情況下，DWI診斷PCa的特異度和敏感度分別為0.61（95% CI 0.57～0.65）、0.89（95% CI 0.88～0.90），具有較高的應(yīng)用價值。DCE能夠檢出前列腺的血流動力學(xué)特征，反映前列腺各部分的血流變化。正常外周帶的微血管密度明顯低于PCa與良性增生。前列腺時間-信號強度曲線可分為3類：①流入型，即信號強度持續(xù)增加；②平臺型，即信號強度增高后出現(xiàn)平臺狀態(tài)；③流出型，即增強早期迅速上升后出現(xiàn)明顯下降期。PCa組織具有較多通透性強的新生血管，并較正常組織有更大的細胞外間隙，因此對比劑易從組織進入血管腔內(nèi)，呈“快進快出”表現(xiàn)，比周圍正常組織強化更早、更明顯，可彌補T2WI特異性不高的缺點[34]。Tan等[34]的Meta匯總分析顯示，DCE對PCa的診斷敏感度及特異度分別為 0.55（95% CI 0.45～0.65）、0.85（95% CI 0.81～0.89）。

通常，PCa患者的PSA值高于正常人，且隨著腫瘤的增大而增加；但其不能作為診斷依據(jù)，還需進一步檢查。TRUS活檢是臨床常用且相對便捷的前列腺診斷方案，但其漏診率較高，且對前列腺中腫瘤病灶的定位比較盲目，導(dǎo)致疾病的過度診斷[35]。mp-MRI作為前列腺穿刺活檢前的檢查可使約 27%的患者免于穿刺活檢。與標準條件相比，結(jié)合 mp-MRI進行TRUS活檢，檢出率高出約18%[13]。但目前尚無公認的參考標準對mp-MRI進行評估。既往研究顯示，mp-MRI對高危病變具有較高的敏感性[36]。因此，該技術(shù)可用于評估PSA升高患者的活檢或隨訪。

本研究的局限性：①本研究的異質(zhì)性較高，故進行亞組及敏感性分析的原因。但只提取3個亞組的數(shù)據(jù)，且亞組分析并未找到異質(zhì)性來源，故全面分析異質(zhì)性的來源需要更多的亞組數(shù)據(jù)。②納入的研究存在掃描條件不統(tǒng)一、評定“金標準”不一致的問題，可能存在判讀偏倚。③納入ROI多數(shù)為影像表現(xiàn)典型的癌灶，mp-MRI對早期PCa的檢測還有待進一步評價。④上述文獻的研究對象部分為PCa患者，部分為癌性病灶；且未將外周帶與中央?yún)^(qū)PCa分別加以描述，今后需要更加具體、細化的ROI。⑤納入研究質(zhì)量參差不齊，今后需要更多設(shè)計良好、質(zhì)量較高的研究進一步證實。

本研究顯示 mp-MRI對 PCa具有較高的診斷準確性，可作為PCa的主要診斷方法之一，可為臨床醫(yī)師對前列腺疾病的判斷及臨床決策提供重要的理論依據(jù)。今后還需通過開展高質(zhì)量、多中心研究增加樣本量，更深層次地探討mp-MRI在前列腺疾病中的應(yīng)用價值。

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（本文編輯 聞浩）