肝內(nèi)膽管結(jié)石罹患膽管癌的預(yù)后因素分析*

楊亞兵 王 玲 曹 遷 凌曉鋒 徐 智 王立新 侯純升 王 港 崔 龍

(北京大學第三醫(yī)院普通外科，北京 100191)

肝內(nèi)膽管結(jié)石作為一種膽結(jié)石的特殊類型，在西方國家較為少見，患病率只有0.6%～1.3%。在東亞和東南亞的一些國家，如中國、日本、韓國，肝內(nèi)膽管結(jié)石則是一種常見病，患病率為2%～25%，5%～13%的肝內(nèi)膽管結(jié)石患者合并膽管癌[1]。我國是肝內(nèi)膽管結(jié)石的高發(fā)區(qū)，近年來，隨著人們生活習慣的改變，環(huán)境污染的加劇，肝內(nèi)膽管結(jié)石患者罹患膽管癌的相關(guān)報道逐漸增多。肝內(nèi)膽管結(jié)石罹患膽管癌病情復(fù)雜，病因不明確，癥狀體征不典型，在影像學上極易與肝膿腫等良性病變混淆，造成術(shù)前診斷困難，手術(shù)切除率低，預(yù)后差。本文總結(jié)我院2006年1月～2017年2月26例肝內(nèi)膽管結(jié)石罹患膽管癌(病例組)和386例非膽管癌(對照組)的臨床資料，篩選出肝內(nèi)膽管結(jié)石罹患膽管癌的預(yù)后因素，以期指導(dǎo)臨床對肝內(nèi)膽管結(jié)石的治療及預(yù)防膽管癌的發(fā)生。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性病例-對照研究，篩選我院2006年1月～2017年2月收治的肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管癌27例，納入病例組26例，納入標準：①影像學檢查或術(shù)中探查明確發(fā)現(xiàn)存在肝內(nèi)膽管結(jié)石；②病理結(jié)果證實為膽管癌或符合膽管癌臨床表現(xiàn)，影像學檢查發(fā)現(xiàn)肝膽系統(tǒng)占位及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。排除標準：①先天性膽道畸形；②繼發(fā)于膽管癌的肝內(nèi)膽管結(jié)石。選取同期我院收治的通過影像學檢查或術(shù)中探查明確發(fā)現(xiàn)存在肝內(nèi)膽管結(jié)石462例，排除合并先天性膽道畸形、肝外膽管來源的肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽道損傷導(dǎo)致的肝內(nèi)膽管結(jié)石及肝膽系統(tǒng)可疑合并惡性腫瘤的病人，最終篩選出386例納入對照組。

1.2 方法

采集納入病例的一般情況，即性別、年齡、久居住地、居民類型、吸煙飲酒情況；肝內(nèi)膽管結(jié)石發(fā)現(xiàn)時間、是否發(fā)生膽管炎、膽道蛔蟲、乙肝、糖尿病及惡性腫瘤家族史等；根據(jù)術(shù)前影像學檢查明確是否繼發(fā)膽管狹窄(MRCP、CT重建見肝內(nèi)膽管管腔細線狀或消失，上方膽管直徑>5 mm[2])、肝纖維化(CT見肝包膜增厚，肝實質(zhì)回聲不均勻增強或CT值增高[3])、肝萎縮(CT或MRCP提示肝內(nèi)膽管結(jié)石堵塞膽管，上方膽管閉塞，肝組織縮小變形[4])、肝膿腫(CT平掃見肝內(nèi)低密度塊影，周圍不同密度的環(huán)形帶，CT增強有環(huán)狀強化[2])、肝硬化(CT提示肝臟體積縮小，肝表面輪廓不規(guī)則或呈結(jié)節(jié)狀，肝裂增寬和肝門區(qū)擴大[5])、門靜脈高壓(CT見脾大，脾靜脈和門靜脈增粗，食管-胃底靜脈曲張[5])等；根據(jù)膽道手術(shù)情況明確結(jié)石是否取凈、狹窄是否矯正，病肝是否切除、是否行Oddi括約肌切開或膽腸吻合等。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。單因素分析采用χ2檢驗、Mann-WhitneyU檢驗。logistic回歸模型多因素分析肝內(nèi)膽管結(jié)石罹患膽管癌的獨立預(yù)后因素。P<0.05為有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

單因素分析表明2組性別、年齡、久居地、居民類型、吸煙、飲酒、糖尿病、乙肝、膽道蛔蟲病、惡性腫瘤家族史、病程、膽管炎、膽管狹窄、肝萎縮、肝纖維化、Oddi括約肌的完整2組差異無顯著性(P>0.05)。肝膿腫、肝硬化、門靜脈高壓、病肝切除、膽管狹窄矯正、結(jié)石完全清除2組差異有顯著性(P<0.05)。病例組膽管狹窄發(fā)生率57.7%(15/26)，高于對照組38.3%(148/386)，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.051)。見表1。

logistic回歸模型對單因素分析中有統(tǒng)計學差異的因素進行多因素分析，結(jié)果顯示肝硬化、結(jié)石殘留為肝內(nèi)膽管結(jié)石患者罹患膽管癌的獨立預(yù)后因素，膽管狹窄矯正為其獨立保護因素(表2)。

表1 肝內(nèi)膽管結(jié)石患者罹患膽管癌的單因素分析

續(xù)表

*Fisher精確檢驗

表2 肝內(nèi)膽管結(jié)石患者罹患膽管癌風險的logistic回歸分析

3 討論

近年來，隨著生活習慣的改變以及環(huán)境污染的加劇，肝內(nèi)膽管結(jié)石罹患膽管癌的患病率逐漸增高[6]。全球肝內(nèi)膽管結(jié)石罹患膽管癌患者中，我國占3.6%～10.0%[7]，因此，此類患者并不少見，是目前肝膽外科的研究熱點[8]，但膽管癌早期診斷困難。國外文獻報道術(shù)前診斷率為67.5%[9]，國內(nèi)文獻報道術(shù)前診斷率為59.4%[10]，本研究術(shù)前診斷率為57.1%(12/21)，與文獻報道大致相當。肝內(nèi)膽管結(jié)石罹患膽管癌缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，本身表現(xiàn)出來的癥狀又極易被結(jié)石、膽管炎或膽道術(shù)后的相關(guān)癥狀所掩蓋[11～13]，而肝內(nèi)膽管結(jié)石患者又是膽管癌的高危人群。如何預(yù)防及盡早發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)膽管結(jié)石發(fā)展為膽管癌成為肝膽外科醫(yī)師十分關(guān)注的問題。本研究表明，其中肝硬化、結(jié)石殘留為肝內(nèi)膽管結(jié)石罹患膽管癌的獨立預(yù)后因素。肝內(nèi)膽管結(jié)石繼發(fā)膽管癌的機制并不十分明確。肝內(nèi)膽管結(jié)石的主要病理表現(xiàn)為肝內(nèi)膽管的膽汁淤積及慢性炎癥，長期的膽汁淤積及慢性炎癥導(dǎo)致的肝細胞的壞死與假小葉的再生，引起肝硬化及門靜脈高壓。肝硬化是肝內(nèi)膽管癌的危險因素(OR=22.92，95%CI：18.24～28.79)[14]。慢性炎癥引起的自由基及各種細胞因子的釋放、上皮細胞的增生也可引起惡性腫瘤的發(fā)生[15]。因此，對肝內(nèi)膽管結(jié)石患者的治療，應(yīng)做到早期干預(yù)，盡早進行手術(shù)。楊晨等[16]證明早期手術(shù)取石是肝內(nèi)膽管結(jié)石合并肝內(nèi)膽管癌的保護因素，早期干預(yù)不僅僅能緩解病人的癥狀，預(yù)防膽管炎再發(fā)，而且能預(yù)防長期的膽汁淤積及慢性炎癥造成的肝膿腫、肝硬化及門靜脈高壓，從而降低膽管癌的風險。同時，為降低其今后罹患膽管癌的風險，應(yīng)徹底清除結(jié)石，切除病肝，糾正狹窄。主要的措施為術(shù)中在膽道鏡及超聲輔助下應(yīng)用取石網(wǎng)籃進行取石，對于合并膽管狹窄的患者，肝門部一二級膽管狹窄的處理常采用切開狹窄環(huán)，取凈上游的結(jié)石，膽管成形。對于三級以上的膽管結(jié)石及狹窄，往往需要聯(lián)合肝切除術(shù)。術(shù)后也需對患者行膽道造影檢查，如果膽道造影發(fā)現(xiàn)結(jié)石殘留，應(yīng)進一步行膽道鏡取石術(shù)。術(shù)后肝內(nèi)膽管難取性結(jié)石，膽道鏡下鈥激光碎石是一種安全、有效的方法[17]。術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)或再發(fā)狹窄的患者，也應(yīng)積極進行手術(shù)治療以預(yù)防癌變。

2組膽管狹窄的差異接近于統(tǒng)計學意義(P=0.051)，為可疑預(yù)后因素，還需要進一步深入的研究來明確。國外研究顯示乙肝病毒感染是肝內(nèi)膽管癌發(fā)生的危險因素[14]，但本研究未發(fā)現(xiàn)合并乙肝會增加膽管癌的風險，近年來，也有學者提出乙肝感染相關(guān)性肝內(nèi)膽管癌與HBV陰性肝內(nèi)膽管癌的腫瘤生物學特性不同[18]。在肝內(nèi)膽管結(jié)石治療過程中，Oddi括約肌的破壞對患者預(yù)后的影響也存在爭議，有觀點認為Oddi括約肌的破壞，如行膽腸吻合術(shù)或EST 可能導(dǎo)致腸內(nèi)容物或胰液反流，膽道反復(fù)感染，長期的慢性炎癥反應(yīng)可誘發(fā)膽管黏膜上皮不典型增生，最終有發(fā)生癌變的可能，但也有觀點認為膽腸吻合術(shù)可使殘留結(jié)石從膽腸吻合口排出，只要膽腸吻合口無狹窄，殘余、復(fù)發(fā)結(jié)石就能通過吻合口無阻礙地進入腸襻，排出體外，能達到“矯正狹窄，通暢引流”的目的[19]。本研究結(jié)果未顯示Oddi括約肌的完整性與肝內(nèi)膽管結(jié)石罹患膽管癌有明顯相關(guān)，在肝內(nèi)膽管結(jié)石治療過程中，必要情況下可以行膽腸吻合術(shù)及EST，但要嚴格把握適應(yīng)證，能夠保留膽道生理通道與括約肌功能時，要努力保留有功能的 Oddi括約肌。

總之，在肝內(nèi)膽管結(jié)石患者的治療上，肝膽外科醫(yī)師要注意進行徹底的結(jié)石清除，病肝切除，矯正膽管狹窄，徹底消除結(jié)石和炎癥對膽管上皮的刺激，解除膽道梗阻，鏟除膽管癌變的“沃土”，即做到“祛除病灶、取凈結(jié)石、矯正狹窄、通暢引流”，而且應(yīng)積極進行隨訪及復(fù)查，及時發(fā)現(xiàn)術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的結(jié)石、狹窄，積極再次進行手術(shù)解決問題，這樣才能有效預(yù)防肝內(nèi)膽管結(jié)石患者罹患膽管癌。

參考文獻

1 Kim HJ, Kim JS, Joo MK, et al. Hepatolithiasis and intrahepatic cholangiocarcinoma: A review. World J Gastroenterol,2015,21(48):13418-13431.

2 吳恩惠,主編.醫(yī)學影像診斷學.第6版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2001.154-183.

3 Lu LG, Zeng MD, Wan MB, et al. Grading and staging of hepatic fibrosis, and its relationship with noninvasive diagnostic parameters. World J Gastroenterol,2003.9(11):2574-2578.

4 黃志強,主編.黃志強膽道外科.第1版.濟南:山東科學技術(shù)出版社,1999.650-653.

5 田麗艷，陸倫根.肝纖維化影像學診斷研究進展.國際消化病雜志,2013,33(5):292-294.

6 Zhu B, Wang Y, Gong K, et al. Comparison of emergent versus elective laparoscopic common bile duct exploration for patients with or without non severe acute cholangitis complicated with common bile duct stones. J Surg Res,2014,187(1):72-76.

7 袁 波，廖錦岐，程 玉.肝內(nèi)膽管結(jié)石肝部分切除療效臨床分析.國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報,2011,17(10):1176.

8 蔡育志.肝膽管結(jié)石并肝膽管癌24例診斷與治療分析.中國醫(yī)藥指南,2012,10(6):178-179.

9 Kim YT, Byun JS, Kim J, et al. Factors predicting concurrent cholangiocarcinomas associated with hepatolithiasis. Hepatogastroenterology,2003,50(49):8-12.

10 姜 立, 陳孝平.肝內(nèi)膽管結(jié)石合并肝膽管癌32例診治分析.中國實用外科雜志,2009,29(6):499-501.

11 Ono S, Maeda K, Baba K, et al. The efficacy of double-balloon enteroscopy for intrahepatic bile duct stones after Roux-en-Y hepaticojejunostomy for choledochal cysts. Pediatr Surg Int,2013,29(11):1103-1107.

12 Kim CW, Chang JH, Lim YS, et al. Initial large diameter of common bile duct is associated with long term dilatation of bile duct after endoscopic extraction of stones. J Dig Dis,2014,15(1):35-41.

13 徐匹夫，余后火.腹腔鏡膽總管切開膽道鏡取石T管引流術(shù)與開腹手術(shù)治療結(jié)石效果比較.現(xiàn)代儀器與醫(yī)療,2014,20(3):100-102．

14 Palmer WC, Patel T. Are common factors involved in the pathogenesis of primary liver cancers? A meta-analysis of risk factors for intrahepatic cholangiocarcinoma. J Hepatol,2012,57(1):69-76.

15 Dobrovolskaia MA, Kozlov SV. Inflammation and cancer: when NF-kappa B amalgamates the perilous partnership. Curr Cancer Drug Targets,2005,5(5):325-344.

16 楊 晨，張 捷，林圯昕，等.肝內(nèi)膽管結(jié)石合并肝內(nèi)膽管癌發(fā)病危險因素及預(yù)測指標分析.四川大學學報(醫(yī)學版),2014,45(4)：628-632.

17 周東海，劉京山，趙期康.膽道鏡聯(lián)合鈥激光碎石治療術(shù)后難取性肝內(nèi)膽管結(jié)石.中國微創(chuàng)外科雜志,2013,13(3)：231-232.

18 Liu ZY, Zhou YM, Shi LH, et al. Risk factors of intrahepatic cholangiocarcinoma in patients with hepatolithiasis: a case-control study. Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2011,10(6):626-631.

19 林宇鳳，凌曉鋒.肝內(nèi)膽管結(jié)石病治療中Oddi括約肌功能的存廢爭議.中國微創(chuàng)外科雜志,2016,16(10)：931-935.