尿酸與心房顫動

陽全 劉德平

100730 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京醫(yī)院心內(nèi)科 國家老年醫(yī)學(xué)中心(陽全)；100730 北京醫(yī)院心內(nèi)科 國家老年醫(yī)學(xué)中心(劉德平)

全球大約有3 350萬人患有心房顫動(atrial fibrillation，AF)，它是最常見的心律失常，由于能顯著增加心臟疾病發(fā)病率和死亡率，AF目前已成為一個嚴重的公共衛(wèi)生問題[1]。盡管在治療上有所進展，包括使用抗凝劑、控制心室率和手術(shù)來維持竇性心律，但AF的發(fā)病率及死亡率仍居高不下。因此，積極尋找其危險因素，最大限度地避免其所帶來的社會經(jīng)濟負擔(dān)顯得尤為重要。目前，已知的AF危險因素包括年齡、男性、吸煙、肥胖、高血壓、糖尿病、心肌梗死、心力衰竭、心臟瓣膜疾病與心臟手術(shù)[2]。

尿酸是人體嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。在生理濃度下，尿酸作為抗氧化劑[3]，然而在高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)時，它可作為促氧化劑[4]。2017年北京協(xié)和醫(yī)院學(xué)者開展的一項全國性研究表明，我國人群中HUA患病率為13%[5]。許多研究報道了HUA與心血管疾病之間的關(guān)聯(lián)，包括缺血性心臟疾病[6]、心力衰竭[7]，以及其他心臟代謝性疾病如高血壓、血脂異常[8-9]。近期甚至有研究表明，HUA是心血管結(jié)局的獨立預(yù)測因子[10]，是AF的獨立危險因素[11-12]。

1 HUA與AF

1.1 HUA與AF

早在2010年，Letsas等[13]針對血清尿酸水平(serum uric acid，SUA)和AF患病率進行了一項橫斷面研究，共納入134例患者，其中對照組48例，陣發(fā)性AF組45例，永久性AF組41例，經(jīng)過多元Logistic回歸分析，在校正了年齡、性別、他汀使用后，發(fā)現(xiàn)SUA是永久性AF的預(yù)測因子[比值比(odds ratio，OR)=2.172，95%CI：1.327～3.555，P=0.002]。隨后，越來越多的研究提示SUA是AF的一個危險因素。2016年，Kawasoe等[11]探討了日本普通人群SUA水平與AF的關(guān)系，入組了285 882名沒有接受降尿酸治療的健康體檢人群進行橫斷面研究，校正了其他臨床協(xié)變量如年齡、估測腎小球濾過率、體質(zhì)指數(shù)及并存疾病如高血壓、糖尿病、血脂異常、心力衰竭、缺血性心臟病和卒中后，在男性中，其OR值為1.19(95%CI：1.14～1.24，P<0.0001)；在女性中，其OR值為1.44(95%CI：1.34～1.55，P<0.0001)，研究提示HUA與AF顯著相關(guān)。2017年，Kuwabara等[12]對每年進行體檢的90 117名人群進行了一項回顧性分析，其中AF患者293例，對90 117名人群進行回歸分析發(fā)現(xiàn)，AF組SUA水平顯著高于非AF組(OR=1.35，95%CI：1.22～1.50，P<0.001)。在排除了高血壓、糖尿病、血脂異常、慢性腎臟病和正在接受降尿酸或抗痛風(fēng)治療的40 825例患者后，在其余的49 292名人群中，AF患者61例(0.12%)，回歸分析結(jié)果仍提示AF組SUA水平顯著高于非AF組(OR=1.53，95%CI：1.21～1.92)。2017年，有研究第一次指出，在2型糖尿病患者中，HUA與陣發(fā)性AF患病率呈正相關(guān)，且較非HUA組患者增加近4倍[14]。

1.2 HUA與新發(fā)AF

2011年，Tamariz等[15]進行了一項以美國社區(qū)人群為基礎(chǔ)的前瞻性隊列研究，評估在社區(qū)動脈粥樣硬化風(fēng)險研究(ARIC)中SUA是否能作為預(yù)測AF的指標。該研究納入了來自ARIC研究的15 382名年齡45～64歲的無AF病史的美國人群，隨訪17年，結(jié)果顯示SUA升高是AF的一個高危因素，其風(fēng)險比(hazard ratio，HR)為1.16(95%CI：1.06～1.26)。2013年，Chao等[16]探討了HUA與左心房大小、AF的關(guān)系，在校正了臨床、生化指標、超聲心動圖變量后，左心房直徑與SUA水平仍呈線性相關(guān)，具有顯著性差異。多元Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，HUA組HR值為1.191(95%CI：1.098～1.292，P<0.001)，提示HUA與左心房增大相關(guān)，可能是一個新的AF的危險因素。2015年，Xu等[17]進行了一項薈萃分析，共納入7項隊列研究，共計85 130例患者，結(jié)果表明HUA是新發(fā)AF的獨立危險因素。2017年，Kim等[18]在美國進行了一項基于大人口樣本的前瞻性隊列研究，共入選280 060例受試者，平均隨訪2年，多變量Cox回歸顯示，在調(diào)整了年齡、性別、并發(fā)癥和藥物等因素后，痛風(fēng)患者發(fā)生AF的風(fēng)險是非痛風(fēng)患者的1.21倍。該研究表明，與非痛風(fēng)患者相比，痛風(fēng)與AF發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。

2015年，Memetoglu等[19]對174例接受非急診冠狀動脈旁路移植術(shù)患者SUA水平與AF發(fā)生的關(guān)系進行了研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)前SUA水平高的患者術(shù)后AF發(fā)生風(fēng)險顯著增加。以SUA 6.55 mg/dl為分界值，其術(shù)前水平預(yù)測術(shù)后7個月發(fā)生AF的敏感度和特異度分別為91.4%和84.2%。

1.3 HUA與AF術(shù)后復(fù)發(fā)

2013年，He等[20]進行了一項回顧性隊列研究，共入選了330例確診為陣發(fā)性AF行射頻消融術(shù)的患者，術(shù)后平均隨訪(9.3±3.7)個月。從最低的四分位數(shù)SUA到最高的四分位數(shù)SUA，AF復(fù)發(fā)率分別為16.0%、26.4%、28.3%和29.3%(P=0.014)。在校正了其他危險因素后，術(shù)前高SUA水平增加了術(shù)后AF發(fā)生的風(fēng)險(HR=2.804，95%CI：1.466～5.362，P= 0.002)。2014年，Canpolat等[21]完成了一項前瞻性研究，將363例陣發(fā)性AF同時接受初始冷凍球囊消融術(shù)的患者按術(shù)前SUA水平分為4組，術(shù)后平均隨訪(19.2±6.1)個月，68例(18.7%)AF復(fù)發(fā)，從最低SUA水平組到最高組，AF復(fù)發(fā)率分別為2.9%、7.4%、11.8%和77.9%(P<0.001)。經(jīng)多元Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前SUA水平是AF冷凍球囊消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子(HR=1.96，95%CI：1.49～2.59，P<0.001)。以SUA 6.37 mg/dl作為分界點，在隨訪期間，冷凍消融術(shù)前SUA水平預(yù)測AF復(fù)發(fā)的敏感度和特異度分別為85.7%和83.7%。2015年，Xu等[17]進行了一項薈萃分析，共納入了7項隊列研究，共涉及85 130例患者，結(jié)果表明HUA是AF術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素。

1.4 HUA與AF發(fā)生的可能機制

1.4.1 氧化應(yīng)激和炎癥 SUA是黃嘌呤氧化酶催化嘌呤代謝產(chǎn)生的最終產(chǎn)物。黃嘌呤氧化酶已被報道為活性氧生成的主要來源[22]，與氧化應(yīng)激及炎癥標志物的升高相關(guān)[23]。SUA水平被認為是組織氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的標志物[24]，后者可以使ryanodine受體(ryanodine receptor，RyR2)上蛋白磷酸酶A過度磷酸化，從而使肌漿網(wǎng)Ca2+滲漏[25]。另外Gicquel等[26]研究表明，尿酸結(jié)晶(uric acid crystal，UAC)可造成NLRP3炎性體的激活，后者會激活白細胞介素-1β、轉(zhuǎn)化生長因子-β1等炎癥因子。上述機制增加心房膠原生成與細胞外基質(zhì)沉積，促進心房纖維化、動作電位傳導(dǎo)不均勻、延遲后除極，導(dǎo)致AF的發(fā)生和發(fā)展。

1.4.2 細胞內(nèi)尿酸的聚積 尿酸通過心肌細胞的尿酸鹽轉(zhuǎn)運體(urate transporters，UATs)進入心肌細胞內(nèi)，使kv1.5蛋白表達增加，進而縮短了心房動作電位時程(action potential duration，APD)，導(dǎo)致AF的發(fā)生和進展[27]。

總之，無論是通過哪種途徑，HUA最終通過心房機械重構(gòu)和電重構(gòu)，導(dǎo)致AF的發(fā)生和發(fā)展(圖1)。

1.5 降尿酸治療能否減少AF發(fā)生

2013年，Hernandez等[28]進行了一項回顧性隊列研究，將603例心力衰竭的患者分為103例別嘌醇使用者與500例非別嘌醇使用者，結(jié)果表明別嘌醇組的AF發(fā)生率低于非別嘌醇組(HR=0.5，95%CI：0.2～0.9，P=0.04)，他們提出別嘌醇的應(yīng)用可能通過抑制氧化應(yīng)激從而降低心力衰竭患者AF的發(fā)生率。2016年，Singh等[29]利用醫(yī)療保險數(shù)據(jù)進行了一項回顧性隊列研究，納入9 244例老年患者，他們發(fā)現(xiàn)與不應(yīng)用別嘌醇相比，別嘌醇的應(yīng)用與更低的老年人AF發(fā)生率相關(guān)(HR=0.83，95%CI：0.74～0.93，P=0.0013)，應(yīng)用時間越長，獲益越大。上述兩項研究中均無患者SUA水平資料，因此AF發(fā)病率下降與SUA水平的關(guān)系不是十分明確。別嘌醇可降低AF發(fā)病風(fēng)險的機制，一方面考慮為別嘌醇可阻斷黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生活性氧自由基及尿酸的生成[30]。另一方面，別嘌醇在犬速發(fā)型心肌病模型中可抑制心房纖維化[31]。其他潛在的機制包括抗心肌缺血作用[32]、減少左心室質(zhì)量[33]和降壓作用[34]。目前尚未檢索到非布司他、苯溴馬隆等降尿酸藥物與AF之間關(guān)系的研究，希望日后能針對該方面進行一些前瞻性研究，為干預(yù)AF的發(fā)生、預(yù)防復(fù)發(fā)提供又一作用靶點。

圖1 HUA導(dǎo)致AF發(fā)生的可能機制

2 低尿酸血癥與AF

低尿酸血癥亦可導(dǎo)致AF等心血管疾病。2000年，Verdecchia等[35]報道了SUA水平與心血管事件發(fā)生或死亡的關(guān)系呈J型曲線表現(xiàn)，提示SUA水平< 4.5 mg/dl的男性和<3.2 mg/dl的女性，其心血管疾病風(fēng)險增加。2006年另一項研究顯示，SUA水平<4.9 mg/dl的受試者心血管疾病死亡風(fēng)險增加，亦呈J型曲線[36]。2016年，Kawasoe等[11]首先報道了在普通人群中極低的SUA水平與AF患病率增加相關(guān)，在男性SUA<4.3 mg/dl和女性SUA<3.5 mg/dl的患者中，AF患病率增加。以上研究提示過低尿酸水平與AF患病率增加相關(guān)，SUA與AF之間亦呈J型曲線。

低尿酸血癥導(dǎo)致AF的可能機制：尿酸是一強大的抗氧化和單態(tài)氧清除劑[3]，在人類血漿中，能清除高達60%的自由基[37]，因此低尿酸血癥時，活性氧會由于清除的減少而相應(yīng)升高。既往研究指出，一方面，活性氧升高導(dǎo)致通過增加心房肌瞬時外向電流從而縮短心房APD[38]；另一方面，它可以使RyR2上蛋白磷酸酶A過度磷酸化，從而使肌漿網(wǎng)Ca2+釋放增多，繼而產(chǎn)生延遲后除極[25]。心房APD縮短和延遲后除極可以導(dǎo)致AF的發(fā)生和維持。

綜上所述，HUA是AF新發(fā)、復(fù)發(fā)的危險因素。一方面，HUA可能通過氧化應(yīng)激、炎癥、細胞內(nèi)尿酸的聚積導(dǎo)致心房電重構(gòu)、機械重構(gòu)的發(fā)生，進而促進AF的發(fā)生。另一方面，低尿酸血癥亦可導(dǎo)致AF，SUA與AF之間似乎呈現(xiàn)J型曲線關(guān)系。

利益沖突：無

參 考 文 獻

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