應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析支氣管哮喘隨機(jī)對照臨床試驗的方藥規(guī)律

王勝楠 陳遠(yuǎn)彬 陳瑞鳳 楊建雅 許銀姬

[摘要] 目的 基于中醫(yī)傳承輔助平臺軟件，分析中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中現(xiàn)代臨床中藥方劑治療支氣管哮喘的用藥規(guī)律。方法 檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫中運(yùn)用中藥處方治療支氣管哮喘的隨機(jī)對照臨床試驗，檢索年限從數(shù)據(jù)庫建立至2017年5月，采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析中醫(yī)藥治療支氣管哮喘的方藥規(guī)律。結(jié)果 初步檢索相關(guān)文獻(xiàn)15 832篇，共納入文獻(xiàn)1244篇，處方510個，使用中藥309味，以冷哮、熱哮、肺腎兩虛證較常見，使用頻次較高的方劑是小青龍湯、射干麻黃湯、定喘湯，并演化得到新處方7首。結(jié)論 目前支氣管哮喘隨機(jī)對照臨床試驗的證治方藥主要參照行業(yè)規(guī)劃教材和經(jīng)方，發(fā)作期以含“麻黃”的方劑為主，緩解期以玉屏風(fēng)散為主；熵聚類所得新處方提示哮喘病機(jī)的復(fù)雜，為哮喘的治療提供參考。

[關(guān)鍵詞] 支氣管哮喘；隨機(jī)對照臨床試驗；中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)；數(shù)據(jù)挖掘

[中圖分類號] R256.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）03（a）-0107-04

[Abstract] Objective To analyze the prescription and herb rules of traditional Chinese medicines （TCMs） in the treatment of bronchial asthma in CNKI， Wanfang and CBM databases based on the Traditional Chinese Medicine inheritance support platform system. Methods The randomized controlled clinical trials of Chinese medicine prescriptions in the treatment of bronchial asthma in related databases were search and screened from inception of the databases through May， 2017， and the medication rules of TCMs for bronchial asthma were analyzed by using data mining technology. Results A total of 15 832 literatures were retrieved， and 1244 articles for the treatment of asthma with Chinese Medicine were included. A total of 510 prescriptions were about treating asthma， involving 309 kinds of herbs. Heat-asthma， cold-asthma， dual vacuity of the lung and kidney were most common syndromes， the clinical frequently used prescriptions were Xiaoqinglong Tang， Shegan-Mahuang Decoction and Dingchuan Decoction， getting 7 new prescriptions. Conclusion Composition principles of prescriptions and syndromes differentiation for bronchial asthma in the randomized controlled clinical trials is basically consistent with Internal Medicine of Traditional Chinese Medicine， the used frequently of prescriptions containing ephedra is higher in acute attack stage， Yuping-feng Powder is most used in stable phase， the new prescriptions suggest complex pathogenesis of asthma， and provide reference for treatment with asthma.

[Key words] Bronchial asthma； Randomized controlled clinical trials； Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System； Data mining

支氣管哮喘屬中醫(yī)“哮病”范疇，中醫(yī)藥治療哮病歷史悠久，但臨床注重辨證論治、個體化治療，中藥處方靈活多變，不利于總結(jié)用藥規(guī)律。本研究利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析治療支氣管哮喘方藥規(guī)律，以期為中醫(yī)藥治療支氣管哮喘提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

檢索中國知網(wǎng)、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫3個數(shù)據(jù)庫，檢索策略：哮喘，中醫(yī)藥，隨機(jī)對照試驗及其同義詞，檢索年限從數(shù)據(jù)庫建立至2017年5月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合支氣管哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②隨機(jī)對照臨床試驗；③文獻(xiàn)中有明確的口服中藥處方。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①診斷為咳嗽變異型哮喘、心源性哮喘、藥物源性哮喘、運(yùn)動性哮喘等；②文獻(xiàn)中未提及隨機(jī)分組；③動物實驗研究；④中醫(yī)外治法或針灸治療；⑤中藥注射劑；⑥重復(fù)發(fā)表文章。

1.4 中藥名稱規(guī)范

對于方劑中所出現(xiàn)的炙麻黃、生曬參、炙枇杷葉、炙黃芪等藥名，參考《中國藥典》（2015年版）的名稱，統(tǒng)一為麻黃、人參、枇杷葉、黃芪等，紫菀、白術(shù)、五味子等未標(biāo)明炒或炙等炮制方法者一律按生者算；熟地黃等經(jīng)過加工炮制后藥物性能改變較大者，需明確炮制方法。

1.5 證型名稱規(guī)范

根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[1]歸納：冷哮、熱哮、寒包熱哮、風(fēng)痰哮、虛哮、肺脾兩虛、肺腎兩虛、肺脾腎虛。

1.6 建立標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫并挖掘分析

標(biāo)準(zhǔn)化處理后的證型、藥物信息進(jìn)行審核確保其準(zhǔn)確性，再逐一錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5），建立標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫，提取錄入的數(shù)據(jù)，對所有的證型、方劑、藥物頻次進(jìn)行統(tǒng)計；利用軟件中“用藥模式”和“規(guī)則分析”得到藥物的常用組合；用基于改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法，聚類分析得出新處方[2]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

初步檢索共15 832篇文獻(xiàn)，除重2515篇，閱讀題目和摘要，排除11 912篇，剩余1405篇，閱讀全文后排除名老中醫(yī)經(jīng)驗161篇，最后納入1244篇。文獻(xiàn)篩選過程見圖1。

2.2 證型頻次

對證型進(jìn)行統(tǒng)計，排名前三的是冷哮，熱哮，肺腎兩虛。見表1。

2.3 方劑頻次

共得到處方510首，使用頻次排名前三的是小青龍湯，定喘湯，射干麻黃湯，以含“麻黃”的方劑使用頻次較高。見表2。

2.3 用藥頻次

對錄入數(shù)據(jù)庫的治療支氣管哮喘的隨機(jī)對照臨床試驗進(jìn)行“頻次統(tǒng)計”，可得到309種藥物，使用頻次較高的前五味：麻黃，甘草，半夏，杏仁，五味子。見表3。

2.4基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

將“支持度”設(shè)為300，“置信度”設(shè)為0.75，得到常用藥物組合，頻次>360次的藥物組合共8個，共5味藥：麻黃、甘草、半夏、杏仁、紫蘇子。見表4。

2.5 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析

依據(jù)改進(jìn)后的互信息法的分析結(jié)果為基礎(chǔ) ，設(shè)定相關(guān)系數(shù)為5，懲罰系數(shù)為2，通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法得出核心藥物組合，進(jìn)一步聚類，得到7首新處方。見表5。

3 討論

隨機(jī)對照試驗是醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的對干預(yù)措施有效性評價提供最有力支持證據(jù)的研究方法[3]，故檢索支氣管哮喘的隨機(jī)對照臨床試驗，通過數(shù)據(jù)挖掘分析，以期發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療支氣管哮喘的方藥規(guī)律。本研究提示冷哮、熱哮為哮病急性期臨床常見證型，小青龍湯、定喘湯、射干麻黃湯是常用處方，證治方藥以行業(yè)規(guī)劃教材和經(jīng)方為基礎(chǔ)，行業(yè)規(guī)劃教材體現(xiàn)了理論和實踐的結(jié)合，經(jīng)方歷經(jīng)千年，經(jīng)久不衰，對臨床具有實用性、指導(dǎo)性。處方以含“麻黃”方劑居多，在20世紀(jì)初，因發(fā)現(xiàn)麻黃中的麻黃堿具有β2-受體激動劑作用而廣泛用于臨床治療哮喘[4]，動物實驗也提供了這些方劑治療哮病的潛在機(jī)制，小青龍湯改善小鼠氣道高反應(yīng)性、發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能[5-6]，Meta分析得出其可以改善肺功能、降低嗜酸性粒細(xì)胞水平[7]，射干麻黃湯可以抑制哮喘大鼠氣道重塑[8]，定喘湯抑制嗜酸性粒細(xì)胞釋放并降低IgE水平[9-10]。緩解期最常見證型是肺腎兩虛、肺脾兩虛，出現(xiàn)頻次分別是87次、35次，而緩解期使用頻次最高的處方是僅20次的玉屏風(fēng)散。哮病的發(fā)生每因外邪侵襲、飲食不當(dāng)、體虛勞倦等誘因而觸發(fā)，哮病長期不愈，反復(fù)發(fā)作，病由肺臟影響及脾腎，肺脾兩虛證及肺腎兩虛證病位均涉及肺，玉屏風(fēng)散補(bǔ)益肺衛(wèi)、防止外邪侵襲。哮病緩解期以扶正治本為主，方劑使用頻次較低，原因可能有以下兩點：①哮病臨床研究中急性期相對較為多見，可能與觀察期短、見效快有關(guān)，而緩解期觀察時間較長；②緩解期以肺脾腎多臟虛弱為主，補(bǔ)益方面，各醫(yī)家均有自己獨特見解，自擬方相對較多，方劑相對不集中。

本研究提示治療哮病常用藥對與使用頻次較高的中藥基本一致，以溫性藥為主，肺、脾胃經(jīng)藥物居多，哮喘的病理因素以痰為主，朱丹溪說：“哮喘專主于痰”[11]，符合“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”的治則，從歸經(jīng)看，治療上除著眼于肺，還當(dāng)顧護(hù)脾胃?！奥辄S、杏仁”是經(jīng)典藥對，“麻黃、杏仁、甘草”是三拗湯藥物，動物實驗證實其可抑制哮喘氣道炎癥，調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡[12]；“半夏、麻黃”配伍源于《金匱要略》中半夏麻黃丸，多用于寒痰停飲、痰多清稀之咳喘，《金匱要略心典》[13]：“半夏蠲飲氣，麻黃發(fā)陽氣，妙在作丸與服，緩以圖之，則麻黃之辛甘，不能發(fā)越津氣，而但升引陽氣。即半夏之苦辛，亦不特蠲除飲氣，而并和養(yǎng)中氣”；動物實驗證實紫蘇種子脂肪油有明顯的鎮(zhèn)咳與平喘作用[14]，相關(guān)研究均證實了這些方藥治療哮喘的有效性。

本研究通過對510條方劑進(jìn)行聚類分析，得出治療哮病的新處方。從方劑功效和藥物組成來分析，方1由小青龍湯化裁而來，加黃芩、桑白皮清熱肅肺，多用于外寒里飲、兼有熱象者；方2以蟲類藥為主，“哮病之因，痰飲伏留……外有時令之風(fēng)寒束其肌表”[15]，“風(fēng)邪善行而數(shù)變”，蟲類藥尤擅長入絡(luò)祛風(fēng)搜邪定喘，臨床上運(yùn)用頗為廣泛；方3藥物組成以烏梅丸加減，主要用于治療激素依賴型哮喘、寒熱錯雜的哮喘，是基于陰虛風(fēng)動、寒熱錯雜的病機(jī)[16-17]；方4藥物歸經(jīng)以肺、肝經(jīng)為主，肝肺失和出現(xiàn)木火刑金、金克木等，為我們提供調(diào)理肝肺的新方；方5功效補(bǔ)益肺腎兼活血化瘀，肺氣宣降失常，氣機(jī)不暢，則氣滯血瘀，“肺為氣之主，腎為氣之根”，久病及腎，緩解期以正虛為主，因腎為先天之本，腎精充足則根本得固，故補(bǔ)腎尤為重要；方6是疏利氣機(jī)的組合，《癥因脈治·哮病》：“哮病之因……偶有七情之犯”[15]，為治療因情志刺激引動而觸發(fā)的哮喘提供參考；方7為止咳平喘、活血化瘀組合方，用于血瘀證為主的哮病，在《支氣管哮喘癥候診斷標(biāo)準(zhǔn)研究》中[18]，血瘀證為臨床常見證型，值得重視。哮病的發(fā)生為痰伏于肺，每因風(fēng)寒外邪侵襲、飲食不當(dāng)、情志刺激等而觸發(fā)，肺氣宣降功能失常，氣機(jī)不暢，氣滯血瘀，反復(fù)發(fā)作，傷及脾腎，新方也證實了哮病的復(fù)雜病機(jī)。

未來支氣管哮喘的隨機(jī)對照臨床試驗的證治方藥仍應(yīng)參照行業(yè)規(guī)劃教材，注重回歸經(jīng)典，治療哮病的中藥多性溫，以含“麻黃”的方劑居多，因麻黃可引起心率增快、血壓升高等副作用，高血壓、冠心病的老年人在使用時應(yīng)注意?；谙?fù)雜的病機(jī)，應(yīng)從外邪侵襲、情志因素、寒熱錯雜、血瘀、肺脾腎虛等各個方面論治，新方為臨床提供了線索，但其臨床價值需要追本溯源、進(jìn)一步驗證。

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