噻托溴銨聯(lián)合茚達(dá)特羅治療慢性阻塞性肺病患者的療效及對血管內(nèi)皮功能的影響

陳琳，楊磊，解鄭良，楊陽

(四川省人民醫(yī)院 呼吸科，四川 成都 610072)

慢性阻塞性肺病(COPD)是以持續(xù)氣流受限為特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，全球患病率約為10.2%[1]，在中國40歲以上人群中COPD患病率為9.9%[2]，且呈現(xiàn)逐年增長的趨勢。COPD臨床癥狀包括慢性咳嗽、胸悶、呼吸困難等，由于病情反復(fù)，對患者身心健康造成了極大的影響。COPD的發(fā)展過程中常常伴隨血管內(nèi)皮功能失調(diào)，因此在治療COPD的同時(shí)，也應(yīng)考慮維持血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能。目前，用于治療COPD藥物主要有沙美特羅、噻托溴銨、茚達(dá)特羅等支氣管擴(kuò)張劑。本研究采用茚達(dá)特羅聯(lián)合噻托溴銨治療COPD穩(wěn)定期B、C級患者，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年3月至2016年1月于我院收治的COPD穩(wěn)定期B、C級患者86例。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 合并嚴(yán)重的心、肝、腎、腦等臟器疾??；(2) 合并其他肺部或支氣管疾病；(3) 合并惡性腫瘤、窄角型青光眼或自身免疫系統(tǒng)疾??；(4) 受試前4周內(nèi)有全身感染；(5) 曾有肺切除病史；(6) 對本方案藥物過敏。退出標(biāo)準(zhǔn)：(1) 依從性差；(2) 治療期間合并使用其他治療COPD藥物；(3) 并發(fā)其他急性疾病合并使用可能干擾實(shí)驗(yàn)藥物的其他藥物；(4) 未按要求完成所有檢查項(xiàng)目，無法進(jìn)行評價(jià)。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和聯(lián)合組各43例，試驗(yàn)期間對照組因新發(fā)肺癌退出2例，兩組一般資料具有可比性(均P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)且患者知情同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

表1入組患者一般資料比較

項(xiàng) 目對照組(n=41)聯(lián)合組(n=43)(男性∶女性)/例20∶2122∶21平均年齡/歲68．31±8．4768．95±9．06體重指數(shù)/kg·m-223．08±3．1123．46±3．68病程/年12．06±8．2111．92±9．33疾病分級/例B1920C2223吸煙情況/包·年-1423．33±23．75425．26±24．91職業(yè)暴露史/例有1011無3132上一年急性加重次數(shù)1．19±0．451．14±0．47

疾病診斷和評估分級根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會COPD診治指南中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行。結(jié)合癥狀評估和風(fēng)險(xiǎn)評估進(jìn)行分級，通過COPD評估測試量表(CAT)評分進(jìn)行癥狀評估，通過氣流受限程度或疾病加重病史進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，當(dāng)滿足(1)氣流受限分級為Ⅲ、Ⅳ和(2)過 去1年疾病加重次數(shù)≥2次或因急性加重住院≥ 1次兩者之一即可認(rèn)為具有高風(fēng)險(xiǎn)。疾病分級：A級，CAT評分<10分，低風(fēng)險(xiǎn)；B級，CAT評分<10分，高風(fēng)險(xiǎn)；C級，CAT評分>10分，低風(fēng)險(xiǎn)；D級，CAT評分>10分，高風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 方法

治療前1周為洗脫期，每日吸入空白安慰劑1粒。兩組患者均給予常規(guī)處理，包括肺康復(fù)訓(xùn)練、氧療、祛痰及營養(yǎng)支持等基礎(chǔ)治療。對照組給予茚達(dá)特羅吸入治療，150 μg·次-1，1次·d-1；聯(lián)合組在對照組的基礎(chǔ)上給予噻托溴銨吸入治療，18 μg·次-1，1次·d-1。兩組均連續(xù)用藥1年。

1.4 觀察指標(biāo)

于治療前、治療6個(gè)月、治療12個(gè)月后對以下項(xiàng)目進(jìn)行測定：(1) 肺功能測定：于不同天相同時(shí)間段測定用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)和深吸氣量(IC)，記錄3次差值小于5%的值，取最高值。(2) 生活質(zhì)量評分：采用CAT評分。(3) 血管內(nèi)皮功能檢測：于清晨空腹采集外周靜脈血4 ml，4 ℃下3 000 r·min-1離心15 min，取上清保存于-20 ℃待測。采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)法測定血管性血友病因子(vWf)、內(nèi)皮素1(ET- 1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平，硝酸還原酶法測定一氧化氮(NO)水平，操作嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。記錄治療期間內(nèi)兩組急性加重情況，急性加重定義為呼吸系統(tǒng)癥狀惡化需要改變基礎(chǔ)用藥或住院治療。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較

兩組治療前FEV1、FVC、FEV1/FVC、IC水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，對照組、聯(lián)合組治療6、12個(gè)月后FEV1、FVC、FEV1/FVC、IC水平均明顯上升(P<0.05)，兩組同期比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

組 別nFEV1/LFVC/LFEV1/FVCIC/L對照組41 治療前1．14±0．122．02±0．3355．64±4．931．62±0．19 治療6個(gè)月1．31±0．15a2．23±0．31a58．42±5．12a1．88±0．26a 治療12個(gè)月1．45±0．17ab2．38±0．32ab61．17±5．42ab2．02±0．27ab聯(lián)合組43 治療前1．13±0．132．06±0．3555．16±4．781．65±0．22 治療6個(gè)月1．47±0．19ac2．43±0．27ac60．82±5．23ac2．04±0．28ac 治療12個(gè)月1．62±0．22abc2．55±0．29abc64．22±5．84abc2．18±0．30abc

a 與本組治療前比較，P<0.05；b 與本組治療6個(gè)月比較，P<0.05；c 與對照組同期比較，P<0.05

2.2 兩組治療前后CAT評分比較

兩組治療前CAT評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，對照組、聯(lián)合組治療6、12個(gè)月后CAT評分明顯降低(P<0.05)，兩組同期比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

組 別nCAT評分治療前治療6個(gè)月治療12個(gè)月對照組4122．34±4．4819．54±2．52a17．80±2．33ab聯(lián)合組4322．21±4．2518．28±2．61ac15．84±2．54abc

a 與本組治療前比較，P<0.05；b 與本組治療6個(gè)月比較，P<0.05；c 與對照組同期比較，P<0.05

2.3 兩組治療期間急性加重情況比較

治療過程中聯(lián)合組11例、對照組20例出現(xiàn)急性加重，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組急性加重次數(shù)為(0.42±0.29)次·年-1·人-1，對照組急性加重次數(shù)為(0.76±0.43)次·年-1·人-1，聯(lián)合組明顯低于對照組，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能比較

治療前兩組血清vWf、ET- 1、VEGF、NO水平檢測差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，對照組、聯(lián)合組治療6、12個(gè)月后vWf、ET- 1水平均明顯降低(P<0.05)，VEGF、NO水平均明顯上升(P<0.05)，兩組同期比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

組 別nvWf/μg·L-1ET?1/ng·L-1VEGF/ng·L-1NO/μmol·L-1對照組41 治療前10．12±1．3362．13±8．9440．93±5．2328．13±3．76 治療6個(gè)月9．35±1．25a55．48±7．67a48．15±5．61a39．25±3．58a 治療12個(gè)月8．23±1．21ab48．32±7．53ab57．31±6．18ab50．87±4．77ab聯(lián)合組43 治療前10．54±1．4162．76±7．6840．43±5．4228．01±3．84 治療6個(gè)月8．68±1．26ac52．37±6．59ac51．66±5．75ac43．65±3．71ac 治療12個(gè)月7．17±1．24abc44．15±6．82abc64．27±5．89abc55．18±4．85abc

a 與本組治療前比較，P<0.05；b 與本組治療6個(gè)月比較，P<0.05；c 與對照組同期比較，P<0.05

2.5 不良反應(yīng)

聯(lián)合組出現(xiàn)心悸1例，吸入后咳嗽2例，聲音嘶啞1例，口干1例，對照組出現(xiàn)口干1例，頭痛1例，聲音嘶啞1例，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組不良反應(yīng)癥狀均較輕，不影響繼續(xù)用藥。

3 討 論

COPD穩(wěn)定期藥物治療目的是控制癥狀，減緩肺功能下降，防止疾病進(jìn)展，改善活動(dòng)能力，防止急性加重，提高生活質(zhì)量[4]，而支氣管舒張劑是世界公認(rèn)治療COPD的首選藥物之一。茚達(dá)特羅屬于新型長效β2受體部分激動(dòng)劑，可通過活化腺苷酸環(huán)化酶將腺嘌呤核苷三磷酸轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸腺苷[5]，降低細(xì)胞內(nèi)游離Ca+水平來擴(kuò)張支氣管[6]；也可抑制多種炎性介質(zhì)的釋放，通過降低血管通透性來實(shí)現(xiàn)抗炎作用。噻托溴銨屬于第2代選擇性抗膽堿藥物，通過選擇性阻斷M1和M3受體阻斷平滑肌收縮，從而擴(kuò)張支氣管，緩解氣流阻塞[7]。

國外研究[8]采用茚達(dá)特羅聯(lián)合噻托溴銨治療COPD患者，結(jié)果顯示在治療8周時(shí)聯(lián)合組FEV1、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比、FEV1/FVC、MMF的改善較茚達(dá)特羅組或噻托溴銨組更為明顯。目前，國內(nèi)關(guān)于兩藥聯(lián)合使用報(bào)道較少。本研究中在治療6、12個(gè)月后，對照組和聯(lián)合組的FEV1、FEV1/FVC、IC值均較治療前顯著改善且聯(lián)合組改善效果最佳；聯(lián)合組CAT評分顯著低于同期對照組；治療期間內(nèi)聯(lián)合組的急性加重人數(shù)和次數(shù)均顯著低于對照組，說明兩種不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合使用能更有效地增強(qiáng)支氣管舒張，改善肺部通氣功能，阻止或減緩肺功能的下降，更有優(yōu)勢地減少急性加重次數(shù)，提高生活質(zhì)量。兩組之間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明聯(lián)合用藥安全性良好。

心血管疾病是COPD常見并發(fā)癥之一，提示COPD與血管內(nèi)皮功能異常有著密切的關(guān)系[9]。有研究[10- 11]發(fā)現(xiàn)，血清vWf、ET- 1的水平和COPD嚴(yán)重程度呈正比關(guān)系。本研究中在治療6、12個(gè)月后，聯(lián)合組和對照組血清vWf、ET- 1水平較治療前明顯降低，且聯(lián)合組顯著低于對照組，一定程度上說明兩藥聯(lián)合使用可延緩疾病進(jìn)展，此機(jī)制可能和患者肺部白介素- 6、腫瘤壞死因子α等炎癥因子水平降低，慢性缺氧狀態(tài)改善，導(dǎo)致細(xì)胞間黏附分子- 1、血栓素B2表達(dá)下調(diào)有關(guān)。VEGF具有維持內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能穩(wěn)定，促進(jìn)NO產(chǎn)生的作用。在COPD早期，氣道上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞可代償性增生，分泌大量VEGF，但隨著疾病進(jìn)展，上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞變性脫落，VEGF表達(dá)趨勢降低[12]。本研究中在治療6、12個(gè)月后，聯(lián)合組和對照組血清VEGF、NO水平均較治療前明顯上升，且聯(lián)合組水平顯著高于對照組，表明聯(lián)合組患者肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能改善較優(yōu)，提示兩藥聯(lián)合使用對維持內(nèi)皮細(xì)胞正常生理功能、抗損傷修復(fù)、減少心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有正面作用。

綜上所述，相比于單用茚達(dá)特羅，茚達(dá)特羅聯(lián)合噻托溴銨治療穩(wěn)定期COPD能更加有效改善肺功能，提高生活質(zhì)量，減少急性發(fā)作次數(shù)，同時(shí)對血管內(nèi)皮功能的改善作用更加明顯，且安全性相當(dāng)。因本研究納入樣本數(shù)量較少，觀察時(shí)間較短，此結(jié)論有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

[參考文獻(xiàn)]

[1] LOPEZCMPOS J L,TAN W,SORIANO J B.Global burden of COPD[J].Respirology,2016,21(1):14- 23.

[2] 包鶴齡,方利文,王臨虹.1990- 2014年中國40歲及以上人群慢性阻塞性肺疾病患病率Meta分析[J].中華流行病學(xué)雜志,2016,37(1):119- 124.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2013,36(4):255- 264.

[4] 呂紅,陶政正,范桂芹,等.辛伐他汀治療慢性阻塞性肺病患者的臨床療效觀察[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué),2017,45(4):575- 578.

[5] RINALDI B,DONNIACUO M,SODANO L,et al.Effects of chronic treatment with the new ultra- long- acting β2- adrenoceptor agonist indacaterol alone or in combination with the β1- adrenoceptor blocker metoprolol on cardiac remodelling[J].Br J Pharmacol,2015,172(14):3627- 3637.

[6] TRIFILIEFF A,CHARLTON S J,FAIRHUSRT R A.The preclinical pharmacology of indacaterol[M]// TRIFILIEFF A.Indacaterol.Basel:Springer Basel,2014:25- 37.

[7] MASELLI D J,PETERS J I.Review:in COPD,tiotropium improves lung function and reduces adverse events compared with ipratropium bromide[J].Ann Intern Med,2016,164(2):JC6.

[8] MATSUSHIMA S,INUI N,YASUI H,et al.Indacaterol and tiotropium combination therapy in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Pulm Pharmacol Ther,2015,30:11- 15.

[9] DUGAC A V,RUZIC A,SAMARZIJA M,et al.Persistent endothelial dysfunction turns the frequent exacerbator COPD from respiratory disorder into a progressive pulmonary and systemic vascular disease[J].Med Hypotheses,2015,84(2):155- 158.

[10] 陳光宴.內(nèi)皮素- 1、細(xì)胞黏附分子- 1與慢性阻塞性肺疾病的相關(guān)性[J].山東醫(yī)藥,2012,52(47):42- 43.

[11] BARTHOLO T P,DA C C,RUFINO R.Evaluation of von Willebrand factor in COPD patients[J].J Bras Pneumol,2014,40(4):373- 379.

[12] HARKNESS L M,KANABAR V,SHARMA H S,et al.Pulmonary vascular changes in asthma and COPD[J].Pulm Pharmacol Ther,2014,29(2):144- 155.