LT4治療甲低患兒的臨床效果及遠(yuǎn)期預(yù)后情況研究

孫玲，熊若嵋，龔華

(1.重慶北部婦產(chǎn)醫(yī)院，重慶 400000； 2.重慶市婦幼保健院，重慶 400000)

先天性甲狀腺功能低下癥導(dǎo)致的內(nèi)分泌代謝障礙可以促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)或者遠(yuǎn)期甲狀腺的器質(zhì)性病變。流行病學(xué)研究表明，先天性甲狀腺功能低下癥的發(fā)病率多在0.6%～0.9%，臨床預(yù)后較差[1]。

基礎(chǔ)性的臨床治療，包括基礎(chǔ)護(hù)理、營(yíng)養(yǎng)支持或者早期規(guī)范喂養(yǎng)等可以在短時(shí)間內(nèi)改善患者的癥狀，但其治療后患者的甲狀腺激素內(nèi)分泌功能仍然無(wú)明顯改善，促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)仍然較高。左旋甲狀腺素鈉(levothyroxine,sodium LT4)可以通過(guò)模擬生理狀態(tài)下的甲狀腺激素水平，維持其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)或者體格正在發(fā)育的支持作用，進(jìn)而改善臨床癥狀，提高臨床治療有效率[2- 4]。為了進(jìn)一步揭示LT4治療先天性甲狀腺功能低下癥后患者遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)或者身體發(fā)育情況，本研究選取100例診斷為先天性甲狀腺功能低下癥患兒，探討了LT4的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取100例診斷為先天性甲狀腺功能低下癥患兒進(jìn)行回顧性研究(LT4組)，男58例，女42例，胎齡37～41周，平均(39.2±1.0)周，出生體質(zhì)量(3 317.8±268.4)g，初診日齡14～28 d天，平均(18.6±8.4) d。健康組100例，男55例，女45例，胎齡37～41周，平均(39.0±0.8)周，出生體質(zhì)量(3 298.5±257.0)g。兩組的性別、胎齡、出生體質(zhì)量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1) 先天性甲狀腺功能低下癥的診斷參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2) 胎齡37～41周；(3) 治療前患兒TSH>9.1 μIU·ml-1、血清游離甲狀腺素(FT4)<14 pmol·L-1；(4) 治療前獲得患兒家長(zhǎng)的知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1) 合并其他出生缺陷(先心病、出生殘疾)；(2) 合并窒息、缺血缺氧性腦病、嚴(yán)重感染、顱內(nèi)出血等；(3) 治療過(guò)程中因其他并發(fā)癥等導(dǎo)致治療中斷。

1.3 治療方法

在常規(guī)護(hù)理及治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合LT4(注冊(cè)證號(hào)H20100523,德國(guó)莫克公司)，8 μg·kg-1·d-1口服，連續(xù)治療28 d。

1.4 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

對(duì)比LT4組患兒治療前、治療1個(gè)月后的血清TSH、FT3、FT4水平變化。觀察并記錄LT4組和健康組出生6個(gè)月時(shí)的身長(zhǎng)、體質(zhì)量、頭圍數(shù)據(jù)并進(jìn)行比較；2歲時(shí)采用兒童小韋氏智力量表(C- WYCSI)對(duì)兩組兒童的語(yǔ)言智商(VIQ)、操作智商(PIQ)、總智商(FIQ)進(jìn)行測(cè)量。

入院后24 h內(nèi)或者治療后48 h常規(guī)采集患者肘部靜脈血3 ml，加入抗凝劑2 ml，1 000 r·min-1離心(離心半徑10 cm)5 min，采用生物酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)，TSH、FT3、FT4檢測(cè)試劑盒購(gòu)自羅氏生物檢測(cè)應(yīng)用公司，配套試劑及儀器購(gòu)自南京伯斯金生物科技有限公司。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)軟件采用SPSS 16.0，使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較用t檢驗(yàn)；P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組兒童的甲狀腺功能激素水平比較

治療1個(gè)月后LT4組的血清TSH較治療前顯著降低(P<0.05)，LT4組的FT3、FT4水平較治療前顯著升高(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組兒童的身體發(fā)育情況比較

時(shí) 間TSH水平/μIU·ml-1FT3/pmol·L-1FT4/pmol·L-1治療前26．9±5．44．8±1．111．2±2．7治療1個(gè)月后2．9±1．06．9±1．819．4±4．1t值43．7015．57213．004P值<0．001<0．001<0．001

出生時(shí)，LT4組和健康組的身長(zhǎng)、體質(zhì)量、頭圍差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；出生6個(gè)月后，LT4組的身長(zhǎng)、體質(zhì)量、頭圍與健康組比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 兩組兒童2歲時(shí)的智能發(fā)育情況

對(duì)100例患兒進(jìn)行隨訪觀察，主要由患兒定期到門診進(jìn)行相關(guān)檢查的方式記錄患兒的生長(zhǎng)發(fā)育情況，期間有2例患兒失訪。2歲時(shí)，LT4組患兒的C- WYCSI量表VIQ、PIQ、FIQ評(píng)分與健康組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

時(shí) 間組 別身長(zhǎng)/cm頭圍/cm體質(zhì)量/g出生時(shí)LT4組48．6±2．233．6±2．03317．8±268．4健康組48．9±1．934．1±1．63298．5±257．0t值0．7551．4220．382P值0．4520．1580．703出生6個(gè)月后LT4組65．4±4．243．7±2．27338．2±481．9健康組66．2±6．144．8±2．47402．8±602．8t值1．0031．0291．228P值0．2670．2180．145

組 別nVIQ評(píng)分PIQ評(píng)分FIQ評(píng)分LT4組98104．8±8．9103．0±9．193．4±9．4健康組100105．3±7．0105．1±8．595．2±9．0t值1．3021．5171．584P值0．1160．9270．814

3 討 論

先天性甲狀腺功能低下癥的發(fā)生發(fā)展不僅與患兒的遺傳易感因素有關(guān)，同時(shí)還與患兒母體的基礎(chǔ)性內(nèi)分泌代償功能，或者孕早期的不良臨床因素的干擾等有關(guān)。先天性甲狀腺功能低下癥導(dǎo)致的一過(guò)性或者長(zhǎng)期的甲狀腺激素T3或者T4的下降可以誘導(dǎo)TSH的反應(yīng)性上升，促進(jìn)TSH對(duì)于甲狀腺腫大、心肌細(xì)胞纖維化重塑或者神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩等的致病作用[6- 7]。先天性甲狀腺功能低下癥導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生可能與下列因素有關(guān)[8- 9]：(1) 先天性甲狀腺功能低下癥患者低T3、T4水平影響到了神經(jīng)纖維鞘膜的形成及成熟；(2) TSH的反應(yīng)性上升導(dǎo)致神經(jīng)纖維在趨化或者分化過(guò)程中突觸完整性的形成不良，促進(jìn)了腦癱等后遺癥的發(fā)生。對(duì)于先天性甲狀腺功能低下癥治療過(guò)程中的核心干預(yù)必須以補(bǔ)充體內(nèi)生理需要量的甲狀腺激素為主，同時(shí)也應(yīng)該避免過(guò)度的甲狀腺激素高負(fù)荷效應(yīng)引起的甲狀腺功能的損傷。

LT4的活性與甲狀腺基礎(chǔ)分泌的T3、T4具有一定的相似性，其口服吸收后的生物利用度較高，無(wú)首過(guò)清除作用[10]，同時(shí)LT4在體內(nèi)的半衰期較短，不會(huì)因?yàn)殚L(zhǎng)期LT4的攝入而導(dǎo)致甲狀腺激素的蓄積，或者引起甲狀腺腺體組織增生性效應(yīng)的出現(xiàn)[11- 12]。在先天性甲狀腺功能低下癥患兒體內(nèi)，LT4的適度補(bǔ)充能夠維持生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中體細(xì)胞的正常生物活性，提高線粒體代謝及能量的利用水平，促進(jìn)骨骼、肌肉等的發(fā)育成熟，并能夠誘導(dǎo)神經(jīng)纖維細(xì)胞的正常分化及突觸形成[13- 15]。

治療后的LT4組患兒基礎(chǔ)甲狀腺激素分泌較為穩(wěn)定，血清中T3、T4水平得到了一定的提高，同時(shí)作者觀察到LT4治療后的患兒其下丘腦- 垂體- 甲狀腺軸的調(diào)節(jié)功能明顯改善，TSH得到了明顯的抑制，低于健康組。TSH的下降提示甲狀腺代償功能的提高，同時(shí)也可以避免過(guò)度的TSH上升導(dǎo)致的甲狀腺腺體或者間質(zhì)成分的病理性增生改變，保護(hù)甲狀腺遠(yuǎn)期功能。有研究人員[15- 16]在探討LT4對(duì)于先天性甲狀腺功能障礙患兒遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥影響的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，LT4治療后TSH可平均下降25%～40%，且LT4治療時(shí)間越長(zhǎng)，治療越為規(guī)范，治療后TSH指標(biāo)越為穩(wěn)定。治療后6個(gè)月對(duì)于生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析可以發(fā)現(xiàn)，LT4組患兒采用LT4治療后身長(zhǎng)、體質(zhì)量、頭圍均和健康組相似，兩組對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)較為理想，無(wú)體格發(fā)育障礙的出現(xiàn)。從機(jī)制上考慮，LT4治療后患兒生長(zhǎng)發(fā)育改善的原因考慮與下列因素有關(guān)：(1)LT4治療后患兒的體細(xì)胞對(duì)于ATP能量的利用程度增加，細(xì)胞的分化更為徹底；(2)LT4治療后，可以通過(guò)影響到骨骼細(xì)胞、肌纖維細(xì)胞等的葡萄糖代謝及糖酵解等生理過(guò)程提高細(xì)胞發(fā)育所需的氧、能量及氨基等中間產(chǎn)物，促進(jìn)了細(xì)胞的成熟。VIQ、PIQ、FIQ是評(píng)估患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況的重要指標(biāo)，治療后的LT4組患兒的相關(guān)評(píng)分均明顯改善。神經(jīng)系統(tǒng)功能評(píng)分的提高主要與LT4對(duì)于神經(jīng)纖維軸突、樹突完整性的形成及囊泡內(nèi)遞質(zhì)的促成熟作用有關(guān)，進(jìn)一步提示了LT4對(duì)于患兒遠(yuǎn)期預(yù)后的改善作用[17]。

綜上所述，先天性甲狀腺功能低下癥患兒采用LT4替代治療能迅速糾正患兒甲低狀況，促進(jìn)患兒身體及智能發(fā)育。但對(duì)于LT4治療后患兒會(huì)否出現(xiàn)遠(yuǎn)期甲狀腺內(nèi)分泌或者器質(zhì)性病變，仍然需要多中心的研究證實(shí)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] BENVENGA S,di BARI F,VITA R.Undertreated hypothyroidism due to calcium or iron supplementation corrected by oral liquid levothyroxine[J].Endocrine,2017,25(6):89- 92.

[2] 穆丹.左旋甲狀腺素干預(yù)對(duì)孕期亞臨床甲狀腺功能減退癥(SCH)患者妊娠的影響[J].中華臨床醫(yī)師雜志:電子版,2016,10(4):249.

[3] 趙雪勤.左旋甲狀腺素和常規(guī)方法在甲狀腺功能減退中的療效對(duì)比觀察[J].吉林醫(yī)學(xué),2016,37(7):1693- 1694.

[4] 陸新妹,王志堅(jiān),邵婕.左旋甲狀腺素治療妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥療效分析[J].中國(guó)計(jì)劃生育和婦產(chǎn)科,2016,8(7):26- 29.

[5] 朱輝,劉超,蔡可英.甲狀腺功能減退癥替代治療:使用左旋甲狀腺素是否充足?[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2015,31(4):296- 299.

[6] 馮君，李梅，黃雅婷，等.低劑量左甲狀腺素鈉片治療先天性甲狀腺功能低下癥療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2017，12(11)：144- 145.

[7] 孟紅娟.左旋甲狀腺素對(duì)妊娠期甲狀腺功能減退患者血脂水平及后代智力發(fā)育的影響[J].中國(guó)婦幼保健,2016,31(16):3240- 3242.

[8] CHENG X,WEI Z,ZHANG G,et al.A systematic review of combinatorial treatment with warming and invigorating drugs and levothyroxine for hypothyroidism caused by Hashimoto disease[J].Annals of Translational Medicine,2016,4(23):459- 462.

[9] MENUT- RUEL A,BARTHOD M,GAUCHEZ A,et al.Fetal hypothyroidism induced by maternal anti- TSH receptor blocking antibodies and complicated by polyhydramnios despite the absence of goiter.Treatment by intra- amniotic injections of levothyroxine[J].Ann Endocrinol,2017,78(1):61- 64.

[10] 姚永忠,桑劍鋒,蘇磊,等.甲狀腺全切除術(shù)治療復(fù)發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥的經(jīng)驗(yàn)探討[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué),2013,41(2):107- 109.

[11] AN J H,KIM Y J,KIM K J,et al.L- carnitine supplementation for the management of fatigue in patients with hypothyroidism on levothyroxine treatment:a randomized,double- blind,placebo- controlled trial[J].Endocr J,2016,63(10):885- 895.

[12] 孟云,李曉樂,魯香瑞,等.左旋甲狀腺素鈉替代治療新生兒甲狀腺功能減低癥的療效探討[J].中國(guó)婦幼保健,2014,29(21):3446- 3448.

[13] 周竟雄,李魯宏,李婷,等.左旋甲狀腺素治療對(duì)亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦血清葉酸和甲狀腺功能的影響[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2015,31(19):1913- 1915.

[14] 田利民,李婷婷,高翠霞,等.左旋甲狀腺素替代治療對(duì)亞臨床甲狀腺功能減退大鼠內(nèi)皮功能的影響[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2015,31(4):360- 362.

[15] 魏璐.左旋甲狀腺素干預(yù)妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退的妊娠結(jié)局觀察[J].中國(guó)計(jì)劃生育和婦產(chǎn)科,2015,7(9):59- 62.

[16] 方佩華,李寧,柴錦燕,等.左旋甲狀腺素治療新生兒先天性甲狀腺功能減退體、智發(fā)育的遠(yuǎn)期療效[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2015,31(10):887- 890.

[17] 古麗娜孜·吐爾遜.左旋甲狀腺素聯(lián)合硒酵母對(duì)橋本甲狀腺炎患者galectin- 3表達(dá)及甲狀腺功能的影響[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué),2016,44(10):1355- 1359.