麝香保心丸預防經(jīng)橈動脈冠狀動脈介入中橈動脈痙攣的療效研究

黃一偉 賈珠銀 林 斌 季曉君 王 軍

經(jīng)橈動脈實施冠脈介入診療術(shù)已取代傳統(tǒng)的股動脈徑路，成為目前冠心病介入診療術(shù)的主要徑路。橈動脈痙攣（radial artery spasm，RAS）是經(jīng)橈動脈冠脈介入診療中最常見的并發(fā)癥之一[1]，各地報道的橈動脈痙攣發(fā)病率從4%～20%不等[2-3]，可引起內(nèi)膜損傷、患肢疼痛、穿刺失敗、橈動脈閉塞，嚴重者可造成手術(shù)失敗等后果[4]。目前有多種藥物如鈣通道阻斷劑、硝酸甘油,或者聯(lián)合用藥[5-6]用于預防RAS發(fā)生。本研究旨在探討麝香保心丸在經(jīng)橈動脈冠脈介入診療中預防RAS的療效及適合預防國人RAS的優(yōu)化治療方案。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年3月—2017年3月浙江省溫州市中心醫(yī)院行經(jīng)橈動脈冠脈介入檢查或治療的患者共636例，男性438例，女性198例，平均年齡（55.3±12.6）歲，隨機分為硝酸甘油組213例、麝香保心丸212例組及硝酸甘油聯(lián)合使用麝香保心丸組（簡稱聯(lián)用組）211例，三組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。本研究得到溫州市中心醫(yī)院倫理委員會批準，術(shù)前均簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）改良Allen試驗呈陽性[7]；（2）首次進行經(jīng)橈動脈實施冠心病介入診療的患者。排除標準：（1）心源性休克或低血壓[血壓（BP）＜80/50mmHg]，嚴重心功能不全者[射血分數(shù)（EF）＜35%]；（2）嚴重肝損害、慢性腎功能衰竭；（3）經(jīng)超聲證實無名動脈和（或）鎖骨下動脈存在嚴重狹窄者；（4）前臂畸形、外傷、雷諾綜合征等；（5）Allen試驗陰性患者；（6）急性冠脈綜合征患者及其他行急診介入治療患者。

2 方法

2.1 手術(shù)及藥物使用方法 所有對象均首選右側(cè)橈動脈穿刺，均使用6F橈動脈穿刺套裝（Terumo Radifocus IntroducerⅡ）、直徑0.089cm（0.035英寸）×150cm超滑泥鰍導絲（TerumoRadifocusGA-35153M）、5F TIG 造影導管（Terumo）。置入鞘管后予動脈鞘內(nèi)注入肝素5000U。硝酸甘油組予動脈鞘內(nèi)注入硝酸甘油 200μg（規(guī)格：2mL：5mg/支）；麝香保心丸組予舌下含服麝香保心丸67.5mg（規(guī)格：22.5mg×42粒）；聯(lián)用組予舌下含服麝香保心丸67.5mg后立即鞘內(nèi)注射硝酸甘油200μg。若行冠脈介入治療者再予動脈鞘內(nèi)追注肝素5000U。使用藥物3min后記錄患者平均動脈血壓的變化，并計算動脈血壓下降幅度[（基線平均動脈壓-用藥后平均動脈壓）/基線平均動脈壓×100%]。對判斷為臨床RAS的患者，經(jīng)鞘管側(cè)管推注0.9%生理鹽水按1:1比例稀釋后的對比劑8mL（碘帕醇注射液）行橈動脈造影予證實橈動脈狹窄程度。橈動脈穿刺及冠脈造影均由富有經(jīng)驗的醫(yī)師操作。

2.2 臨床RAS診斷標準[8]根據(jù)術(shù)后即刻問卷調(diào)查判斷：（1）導管操作時有疼痛反應；（2）前臂持續(xù)疼痛；（3）回撤鞘管時出現(xiàn)疼痛；（4）操作導絲或者導管引送不暢，轉(zhuǎn)動比較困難；（5）鞘管或者導管回撤時阻力較大。以上5項中存在至少2項時診斷為臨床RAS。

2.3 橈動脈造影判斷RAS標準 判斷為臨床RAS的所有患者在鞘管部分撤出時行橈動脈造影,若橈動脈管腔狹窄程度＞30%,即定義為RAS[6]。根據(jù)狹窄程度[6]分為：（1）輕度痙攣：狹窄＜30%；（2）中度痙攣：狹窄 30%～70%；（3）重度痙攣:狹窄＞70%。按照痙攣血管的長度[9]分為：（1）局部痙攣：長度＜2cm；（2）彌漫痙攣：＞2cm。橈動脈痙攣程度的判斷由2位手術(shù)經(jīng)驗豐富的醫(yī)師共同完成。

2.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS19.0軟件包進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（x±s） 表示，采用t檢驗、單因素方差或秩和檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)表示，采用χ2檢驗，采用多因素Logistic回歸分析法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié)果

3.1 三組經(jīng)橈動脈冠脈介入患者手術(shù)情況及RAS發(fā)生例數(shù)比較 聯(lián)用組與硝酸甘油組、麝香保心丸兩組之間RAS發(fā)生例數(shù)比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；硝酸甘油組與麝香保心丸組之間RAS發(fā)生例數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），麝香保心丸組與硝酸甘油組、聯(lián)用組兩組之間用藥后血壓下降幅度比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 三組經(jīng)橈動脈冠脈介入患者臨床資料比較（例）

表2 三組經(jīng)橈動脈冠脈介入患者手術(shù)情況及RAS發(fā)生例數(shù)比較（例，x±s）

3.2 三組經(jīng)橈動脈冠脈介入患者發(fā)生RAS危險因素多因素Logistic回歸分析 將三組患者的臨床資料和手術(shù)相關(guān)特征引入Logistic回歸模型,兩兩比較其相對風險。結(jié)果顯示，硝酸甘油組與麝香保心丸組發(fā)生RAS的相對風險差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。聯(lián)用組比硝酸甘油組發(fā)生RAS的相對風險降低41.8%（RR 0.582，95%CI 0.322～0.768，P=0.032），聯(lián)用組比麝香保心丸組發(fā)生RAS的相對風險降低47.4%（RR 0.526，95%CI 0.356～0.653，P=0.021），見表3。

表3 三組經(jīng)橈動脈冠脈介入患者發(fā)生RAS危險因素多因素Logistic回歸分析

4 討論

與傳統(tǒng)的股動脈途徑相比，經(jīng)橈動脈徑路具有穿刺損傷小、術(shù)后止血方便、血管并發(fā)癥少、患者術(shù)后早期下床等優(yōu)勢[10]。由于橈動脈管徑小，存在較多的解剖變異，操作過程中易發(fā)生RAS，甚至可以起血腫及橈動脈閉塞[1]。

RAS目前考慮是多種機制相互作用的結(jié)果，包括操作相關(guān)性損傷、疼痛刺激、內(nèi)膜和血管壁平滑肌以及血管活性物質(zhì)的因素。研究[11]發(fā)現(xiàn)多種因素和機制參與了橈動脈血管收縮和舒張的調(diào)節(jié)。內(nèi)皮素-1（ET-1）是來源于血管內(nèi)皮細胞最強的血管收縮因子，在橈動脈遠端受體密度較高[12]。而由內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）合成的一氧化氮（NO）是血管張力的主要調(diào)節(jié)因子[13]，它作用于鳥苷酸環(huán)化酶（guanylate cyclase，GC），抑制鈣離子內(nèi)流；同時肌球蛋白輕鏈去磷酸化，導致血管舒張[14]。因此增強NO的生成、抑制ET-1的活性，理論上可以降低RAS的發(fā)生率。術(shù)前經(jīng)橈動脈給予血管擴張藥物，經(jīng)多項研究[5，15-17]證實可降低RAS的發(fā)生率。Canver等[18]的研究通過血管超聲多普勒檢查證實了硝酸甘油是一個強效的橈動脈擴劑，其作用機制可能為硝酸甘油能夠間接生成NO，迅速擴張動、靜脈血管床，緩解血管痙攣，硝酸甘油因價格便宜、易獲得，被廣泛地應用于預防RAS。麝香保心丸主要組成為人工麝香、人工牛黃、人參提取物、冰片、蟾酥、蘇合香、肉桂等[19-20]，其中人工麝香具有強效擴張血管，改善心肌收縮力的作用，通過提高NO和NOS水平[21]，抑制ET-1而達到改善血管內(nèi)皮功能、強效舒張血管作用[22]。動物實驗研究[21-24]也表明麝香保心丸通過增加超氧化物歧化酶（SOD）濃度、降低氧自由基的產(chǎn)生，減少血管壁NO的失活，同時增加eNOS-mRNA表達及酶活力，最終達到增加血管內(nèi)皮NO的釋放、血管擴張的療效。

本研究中術(shù)前鞘管內(nèi)注射硝酸甘油200μg與舌下含服麝香保心丸67.5mg相比較，RAS發(fā)生例數(shù)差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示麝香保心丸預防RAS療效與硝酸甘油相當。因舌下含服起效較硝酸甘油動脈內(nèi)注射慢，故本研究中使用3丸劑量（67.5mg），部分患者術(shù)中出現(xiàn)輕度上腹不適、惡心、唇舌麻木感，但對心率、血壓、心律均無明顯影響，而給予硝酸甘油的硝酸甘油組與聯(lián)用組患者當中出現(xiàn)不同程度的動脈血壓下降。因此在基礎動脈血壓偏低的患者中更適合使用麝香保心丸預防RAS的發(fā)生，在基礎動脈血壓正常范圍的患者介入診療術(shù)前兩種聯(lián)用能進一步降低RAS的發(fā)生。

橈動脈與冠狀動脈雖均屬于肌性動脈，受腎上腺素能神經(jīng)支配，但血管活性物質(zhì)在其分布的受體密度并不相同，對于各類血管活性物質(zhì)如ET-1、NO、血栓素A2的敏感性是否存在差異，還需更多的研究證實。此外目前關(guān)于麝香保心丸的研究大部分限于冠心病療效及機制方面，而對于其他血管的療效如腦血管、外周血管的研究偏少，缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)和基礎研究資料，需要多中心、大樣本、多靶點的臨床試驗研究以探討其在冠心病領域以外的作用及機制。本研究通過麝香保心丸與硝酸甘油及聯(lián)用的療效對比，希望能為預防RAS提供新的方法及優(yōu)化治療方案。

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