超脈沖CO2激光聯(lián)合布替萘芬軟膏治療甲真菌病的自身對(duì)照研究

祝 倫 蔣法興 汪 蕾 許 蓉 陳 翔

甲真菌病是一種皮膚科常見(jiàn)病，在一般人群中的發(fā)病率是2%～28%，老年人、糖尿病和免疫力低下的患者發(fā)病率更高[1]?？诜拐婢幱胁涣挤磻?yīng)，外涂抗真菌藥對(duì)指甲的滲透性差。因此，臨床上對(duì)于不適合口服抗真菌藥的甲真菌病患者，治療上非常困難。近年來(lái)，激光治療或輔助治療甲真菌病取得了一定的療效，而布替萘芬軟膏是臨床常用的抗真菌外用藥，我科自2016年3月起采用超脈沖CO2激光聯(lián)合布替萘芬治療甲真菌病，并作自身對(duì)照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料 研究對(duì)象為銅陵市立醫(yī)院皮膚科門診2016年3月至2017年3月甲真菌病患者。所有患者真菌直接鏡檢均為陽(yáng)性，共20例，142個(gè)病甲。1例因去外地工作，中途退出，完成治療及隨訪者19例，共131個(gè)病甲，其中指甲16個(gè)，趾甲115個(gè)。男7例，女12例，年齡30～78歲，平均45.26歲。病程2～20年，平均8.95年。從同一甲真菌病患者中隨機(jī)挑選一個(gè)或多個(gè)病甲分別作為治療組和對(duì)照組。治療組為66個(gè)，對(duì)照組為65個(gè)，其中遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型(DLSO)26個(gè)(19.85%)，全甲毀損型(TDO)85個(gè)(64.89%)，白色淺表型(SWO)20個(gè)(15.27%)，近端甲下型(PSO)0個(gè)(0%)。本研究經(jīng)由銅陵市立醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)通過(guò)。

1.1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ①年齡≥16歲，男女不限；②具有典型臨床表現(xiàn)，甲屑鏡檢顯示菌絲和(或)孢子；③1個(gè)月內(nèi)沒(méi)有局部外用抗真菌藥物，6個(gè)月內(nèi)沒(méi)有系統(tǒng)應(yīng)用抗真菌藥物。對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的患者講解利弊并簽署知情同意書(shū)，遵從患者意愿，可以隨時(shí)退出。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 單發(fā)性甲真菌病患者；病甲不同類型且個(gè)數(shù)少，無(wú)法作對(duì)照研究的患者；治療期間內(nèi)服和(或)外用其他抗真菌藥物者；自行中斷治療和失訪者；伴發(fā)其他甲病患者；靶甲外傷；發(fā)生不良反應(yīng)而終止治療者(不計(jì)入療效，但計(jì)入不良反應(yīng)發(fā)生率)。

1.2 治療方法

1.2.1 治療方案 本研究為自身對(duì)照研究，從同一甲真菌病患者中隨機(jī)挑選一個(gè)或多個(gè)病甲分別作為治療組和對(duì)照組。治療組采用合肥安恒光電有限公司生產(chǎn)的JZ-3D型超脈沖CO2激光治療儀，波長(zhǎng)10.6 μm，選擇模式為super，輸出功率18～25W，根據(jù)病甲的厚度調(diào)整輸出能量，但兩組均選用統(tǒng)一的治療參數(shù)。治療前甲板表面用75%乙醇消毒，增厚的甲板治療前進(jìn)行預(yù)處理，盡可能去除肉眼可見(jiàn)的灰黃、松脆、增厚的病甲。治療組采用超脈沖CO2激光為病甲均勻打孔，不累及周圍正常甲組織。打孔直徑約1 mm，孔前后左右間距約為1 mm，孔深為剛好穿透患甲至甲床為度，可有輕微灼痛，每周治療1次，4次后，每4周接受1次鞏固治療；布替萘芬軟膏白天外搽1次，晚上外搽后用保鮮膜覆蓋。對(duì)照組僅使用布替萘芬軟膏外用，方法同前。指甲治療12～16周，趾甲治療20～24周，療程結(jié)束后即判定療效。

1.2.2 觀察指標(biāo)及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 甲真菌病臨床評(píng)分指數(shù)(scoring clinical index for onychomycosis，SCIO)最早由Sergeev等[2]提出，計(jì)算較為復(fù)雜。本研究采用胡艷等[3]制定的新SCIO評(píng)分體系，靶甲分型上：SWO計(jì)1分，DLSO計(jì)2分，PSO和TDO均計(jì)3分；受累深度上：<1/3計(jì)1分，1/3～2/3計(jì)2分，>2/3計(jì)3分；角化程度上：<1 mm計(jì)1分，1～2 mm計(jì)2分，>2 mm計(jì)3分；患者年齡上：<25歲計(jì)1分，25～60歲計(jì)2分，>60歲計(jì)3分；靶甲為2～4指甲計(jì)1分，為2～4趾甲或拇指甲計(jì)2分，為拇趾甲計(jì)3分。于治療前記錄靶甲的分型、受累深度、角化的程度及感染位置等情況，計(jì)算并比較靶甲SCIO。

1.2.3 療效評(píng)價(jià) 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]：痊愈，甲板完全長(zhǎng)出，光滑平整，新甲面積≥95%；顯效，95%>新甲面積≥60%；好轉(zhuǎn)，60%>新甲面積≥20%；無(wú)效，新甲面積<20%。有效率按治愈率與顯效率的總和計(jì)算。療程結(jié)束后進(jìn)行臨床有效率評(píng)價(jià)和真菌學(xué)療效評(píng)價(jià)。真菌鏡檢的標(biāo)本取材時(shí)先去除病甲表面的甲下碎屑，然后垂直刮取貼近甲床的甲下碎屑，以免出現(xiàn)假陽(yáng)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用Excel 2013對(duì)病例資料進(jìn)行匯總，采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，治療前靶甲SCIO得分采用秩和檢驗(yàn)，臨床療效評(píng)價(jià)采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 兩組中如均為單甲病變者以受累甲作為靶甲，多甲病變者選取一個(gè)最嚴(yán)重者作為靶甲，并進(jìn)行甲真菌病臨床評(píng)分指數(shù)(SCIO)評(píng)分，治療組和對(duì)照組在治療前SCIO評(píng)分均值分別為11.19和11.00，Z=-0.55，P=0.58，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 療效分析 見(jiàn)表1。療程結(jié)束后，治療組有效率為51.52%(34/66)，對(duì)照組為18.46%(12/65)，兩組有效率比較χ2=15.70，P=0.000，差異有顯著性。治療組痊愈率為18.18%(12/66)高于對(duì)照組15.38%(10/65)，χ2=0.18，P=0.69，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組SWO有效率均為100%(10/10)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；DLSO治療組和對(duì)照組有效率分別為61.54%(8/13)和15.38%(2/13)，兩組有效率比較χ2=5.85，P=0.02，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；TDO治療組和對(duì)照組有效率分別為37.21%(16/43)和0.00%(0/42)，兩組有效率比較χ2=19.25，P=0.000，差異有顯著性。治療組中SWO有效率為100.00%(10/10)高于DLSO的61.54%(8/13)和TDO的37.21%(16/43)，χ2=4.92、12.80，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，DLSO有效率高于TDO，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.41，P>0.05)。

表1 兩組在治療結(jié)束后的臨床療效比較

2.3 真菌學(xué)療效 療程結(jié)束后對(duì)兩組甲進(jìn)行真菌鏡檢，治療組與對(duì)照組陰性率分別為66.67%(44/66)和26.15%(17/65)，兩組比較χ2=21.60，P=0.000，差異有顯著性。

2.4 不良反應(yīng) 治療組均有不同程度灼熱或疼痛感，但能耐受，均未發(fā)現(xiàn)局部流血、滲液或細(xì)菌感染等不良反應(yīng)。對(duì)照組無(wú)任何不適癥狀。

3 討論

甲真菌病是最常見(jiàn)的指甲疾病，在成人中，占所有指甲疾病的50%，證據(jù)表明，甲真菌病的發(fā)病率正在增加[5]。但常規(guī)治療方案有一定局限性。近年來(lái)，光動(dòng)力療法和激光治療已經(jīng)應(yīng)用到臨床實(shí)踐中，并取得了一定療效。Nd：YAG 1064 nm激光已被證實(shí)治療甲真菌病是安全有效的[1,6,7]，超脈沖CO2點(diǎn)陣激光治療甲真菌病國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道[4,8,9,]，但國(guó)產(chǎn)普通超脈沖CO2激光治療甲真菌病尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。

在本組研究中，超脈沖CO2激光聯(lián)合布替萘芬軟膏治療甲真菌病有效率為51.52%(34/66)，對(duì)照組為18.46%(12/65)，兩組比較，P<0.001，差異有顯著性。顯示國(guó)產(chǎn)超脈沖CO2激光治療甲真菌病有一定療效。Bhatta等[8]使用超脈沖CO2點(diǎn)陣激光對(duì)75例患者共356只病甲給予每月一次治療，同時(shí)外用特比萘芬軟膏每日一次，共3個(gè)月，治療結(jié)束3個(gè)月后隨訪有效率為73.33%(55/75)。黃荷等[10]使用超脈沖點(diǎn)陣CO2激光每?jī)芍芤淮?，?lián)合1%盧立康唑乳膏外用封包治療甲真菌病，共6個(gè)月，治療結(jié)束后3個(gè)月臨床有效率為69.57%(80/115)。本研究中治療組有效率(51.52%)低于上述研究結(jié)果，原因可能是TDO占大多數(shù)(65.15%)，其SCIO積分均值為12.39分，胡燕等[3]認(rèn)為SCIO積分在9～12分，需口服藥物系統(tǒng)治療，SCIO積分越大治愈可能性越小。治療組DLSO和TDO有效率分別為61.54%和37.21%較對(duì)照組15.38%、0.00%高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。另外，治療組真菌鏡檢陰性率66.67%高于對(duì)照組26.15%，差異有顯著性(P<0.001)。提示超脈沖CO2激光聯(lián)合布替萘芬軟膏外用治療甲真菌病療效較好。兩組SWO有效率均為100.00%(10/10)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能因?yàn)閷?duì)照組SCIO積分均值較低，為6.2。提示靶甲SCIO積分較低可以通過(guò)修剪清理病甲后外涂抗真菌藥治療。

布替萘芬是丙烯胺類化合物，低濃度時(shí)可抑制角鯊烯環(huán)氧化酶，阻止真菌細(xì)胞膜的麥角固醇的合成；高濃度時(shí)可破壞真菌細(xì)胞膜。研究顯示：布替萘芬具有顯著的抗真菌特性[11]。超脈沖CO2激光對(duì)病甲的作用是運(yùn)用光熱原理，對(duì)病變甲組織燒灼，局部熱療破壞病原微生物，刺激修復(fù)過(guò)程[8]。另一方面燒灼后的密集孔穴可以增加藥物的滲透率及利用率，未出現(xiàn)較嚴(yán)重不良反應(yīng)和并發(fā)癥，兩者聯(lián)合使用，相得益彰。

另外，本研究中治療組SWO有效率為100.00%(10/10)高于DLSO的61.54%(8/13)和TDO的37.21%(16/43)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，DLSO有效率高于TDO，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.41，P>0.05)，提示超脈沖CO2激光聯(lián)合布替萘芬軟膏治療SWO療效優(yōu)于DLSO和TDO。本研究不足之處在于樣本量較少、缺少PSO，遠(yuǎn)期療效和復(fù)發(fā)率還有待于今后繼續(xù)進(jìn)一步研究。

近幾年來(lái)，關(guān)于激光輔助治療甲真菌病的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)較多，都從不同角度闡述了激光治療甲真菌病的方法和療效，設(shè)備多不相同，參數(shù)各異，療程、治療的頻率和次數(shù)、療效的評(píng)價(jià)等還缺少統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。相對(duì)點(diǎn)陣激光具有打孔均勻、對(duì)病變甲組織破壞較小等特點(diǎn)而言，本研究中超脈沖CO2激光打孔間距和深淺由術(shù)者自主控制，如間距過(guò)密，能量過(guò)大，可能導(dǎo)致甲板和甲床損傷，而加重甲真菌病的病情，因此對(duì)操作者提出了更高的要求。

本研究表明，國(guó)產(chǎn)超脈沖CO2激光治療甲真菌病有一定療效，其相對(duì)Nd：YAG 1064 nm激光和進(jìn)口超脈沖CO2點(diǎn)陣激光設(shè)備費(fèi)用較低，其治療費(fèi)用也相對(duì)較低，因而更容易得到廣泛應(yīng)用。其聯(lián)合布替萘芬軟膏外用可以安全、有效地治療不同類型的甲真菌病，是對(duì)肝腎功能不全、高齡或不愿口服藥治療的甲真菌病患者可選擇的治療方案之一。

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