抗腫瘤藥物的進(jìn)展

馬韜 張俊

惡性腫瘤高居上海居民疾病死亡原因第2位，僅次于心腦血管疾病，已成為最主要的公共衛(wèi)生問題之一。其傳統(tǒng)治療手段包括肉眼移除（手術(shù)）、結(jié)構(gòu)毀損（放療、射頻等）、功能抑制（藥物治療）等。歷經(jīng)20世紀(jì)后半葉至今近50年的發(fā)展，各種新型腫瘤治療手段和藥物不斷涌現(xiàn)。本文簡(jiǎn)單介紹抗腫瘤藥物研發(fā)方面的進(jìn)展。

化療藥物的“老藥新用”

化療藥物因療效個(gè)體間差異大，且常發(fā)生血液學(xué)毒性、惡心嘔吐、脫發(fā)等不良反應(yīng)，重者甚至可能危及生命，而令人談之色變。該領(lǐng)域的進(jìn)展主要集中在改良模式、改良劑型，以達(dá)到增效減毒的目的。

“節(jié)拍化療”是改良化療給藥模式方面的代表。這是一種小劑量、高頻次的抗腫瘤藥物持續(xù)給藥模式，適合節(jié)拍化療的多為口服藥物，推薦劑量?jī)H為最大耐受劑量的1/10～1/3，因此治療相關(guān)毒副作用的發(fā)生率和嚴(yán)重程度也大大降低。其抗腫瘤機(jī)制并非直接針對(duì)腫瘤細(xì)胞，而是通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，抗血管生成發(fā)揮作用。此外，有研究發(fā)現(xiàn)節(jié)拍化療還能抑制腫瘤微環(huán)境中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活化，重新激活抗腫瘤免疫應(yīng)答效應(yīng)。因此，“節(jié)拍化療”被認(rèn)為可能從多種機(jī)制上發(fā)揮抗癌效應(yīng)。瑞金醫(yī)院腫瘤科正在開展“節(jié)拍化療”作為進(jìn)展期結(jié)直腸腫瘤維持治療策略的臨床研究，有望提供更為扎實(shí)的研究數(shù)據(jù)。

此外，為減輕副作用，不少化療藥物在制劑工藝上也花了不少心思。如采用納米技術(shù)研發(fā)的白蛋白結(jié)合型紫杉醇、納米脂質(zhì)體伊立替康等，藥物更易“集中”作用于癌細(xì)胞，對(duì)正常組織的損傷顯著減少，耐受性大大提高。

“餓死腫瘤”的抗血管生成藥物

實(shí)體腫瘤的發(fā)生發(fā)展、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移都離不開其微環(huán)境中的血管為其輸送營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。抑制新生血管生成，相當(dāng)于切斷了腫瘤的“糧草供應(yīng)”，改變腫瘤生長(zhǎng)微環(huán)境，“餓死”腫瘤細(xì)胞。有時(shí)候，在化療基礎(chǔ)上添加抗血管生成藥物，還可“錦上添花”，進(jìn)一步提高療效。但抗血管生成藥物因其作用機(jī)制，可能發(fā)生高血壓、蛋白尿，甚至血栓栓塞等與血管有關(guān)的特殊不良反應(yīng)，因此要在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下嚴(yán)密監(jiān)測(cè)、謹(jǐn)慎用藥。

“扶正祛邪”的免疫治療

人體內(nèi)本有一套“清除異己”的免疫系統(tǒng)，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，就會(huì)自動(dòng)將其殺滅。但有些“狡猾的”腫瘤細(xì)胞在生長(zhǎng)過程中，進(jìn)化出獨(dú)有的“間諜手段”，“騙過”免疫系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)而存活下來。近幾年興起的免疫治療，特別是程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）及其配體（PD-L1）抑制劑，就是解除腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)的束縛，讓活化的免疫細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞而發(fā)揮療效。該療法可治療黑色素瘤、肺癌、膀胱癌等多種腫瘤，且一旦起效，其療效?？沙掷m(xù)數(shù)年，副作用更是遠(yuǎn)低于化療，這種通過“扶正”（免疫系統(tǒng)）來“祛邪”（腫瘤細(xì)胞）的抗腫瘤新藥因其驚人療效而備受矚目。

“精準(zhǔn)出擊”的靶向藥物

生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，讓科學(xué)家們從基因水平上對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)達(dá)到了前所未有的高度。針對(duì)已知驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵基因，可設(shè)計(jì)出與其“針鋒相對(duì)”的“特效”靶向藥物，但此類治療必須先行基因檢測(cè)，只有具有特定突變的患者才能從中獲益。

綜上，抗腫瘤新藥研究成績(jī)卓著、前景喜人，多種不同藥物聯(lián)合使用，如抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療，化療聯(lián)合靶向藥物等，令抗腫瘤療效更上一層樓。但部分藥物價(jià)格高昂，深深困擾著患者。好在有黨和政府的大力支持及投入，不少靶向藥物已大幅降價(jià)，并逐漸納入醫(yī)保報(bào)銷目錄；未納入醫(yī)保的部分，也有相應(yīng)的慈善援助項(xiàng)目，有助于緩解經(jīng)濟(jì)壓力。此外，大量國(guó)內(nèi)外新型抗癌藥物的臨床試驗(yàn)，為參加臨床研究的患者提供試驗(yàn)用免費(fèi)新藥，有望成為符合臨床研究入組條件的患者們的新希望。

（張俊主任醫(yī)師每周三上午有專家門診）