探討分析甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合治療異位妊娠的臨床療效

楊秀蘭，駱文香

異位妊娠在臨床上也稱之為宮外孕，是臨床婦產(chǎn)科常見的一種急腹癥之一，發(fā)病機(jī)制主要是由于受精卵沒有在子宮內(nèi)正常著床，而是在子宮外部著床并發(fā)育[1]。異位妊娠患者早期，并不會(huì)表現(xiàn)出明顯的不適癥狀，而隨著胚胎的發(fā)育，很可能會(huì)出現(xiàn)破裂，當(dāng)發(fā)生破裂后則會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)劇烈疼痛，并伴隨著出血性休克[2-3]。以往臨床治療異位妊娠通常是采用開腹手術(shù)以切除宮外胚囊和出血組織，但隨著近年來異位妊娠的發(fā)病率持續(xù)上升，傳統(tǒng)手術(shù)創(chuàng)傷大、出血量多等弊端逐漸凸顯[4]。隨著近年來臨床診斷水平的提升，陰道彩超和特異性發(fā)射免疫法檢測(cè)β-人絨毛促性腺激素（β-HCG）在臨床診斷中的廣泛應(yīng)用，約有80%左右的異位妊娠患者能夠在早期得到確診，因此可以通過保守藥物治療，避免手術(shù)治療帶來的不利影響[5]。本文旨在探討甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合治療異位妊娠的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 在本院2014年2月～2017年2月期間收治的異位妊娠患者中，隨機(jī)抽取62例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)患者治療方式的不同將其分為對(duì)照組和研究組，每組31例。其中，對(duì)照組患者年齡23～38歲，平均年齡（27.58±2.89）歲；孕周 24～46 d，平均（36.52±5.51）d；β-HCG含量為 1 081～2 203 IU/L，平均（1 887.26±567.33）IU/L；妊娠包塊直徑1.89～2.89 cm，平均（2.46±1.01）cm。而研究組患者年齡22～37歲，平均年齡（27.29±2.63）歲；孕周31～47 d，平均（36.77±5.63）d；β-HCG含量為1 090～2 246 IU/L，平均（1 793.31±572.03）IU/L；妊娠包塊直徑為1.84～2.83 cm，平均（2.39±1.04）cm。兩組患者在年齡、孕周以及其他指標(biāo)等資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢查與血清β-HCG檢測(cè)確診為異位妊娠者；②患者停經(jīng)時(shí)間小于8周，并伴有陰道不規(guī)則出血或輕微腹痛癥狀；③患者生命體征相對(duì)平穩(wěn)；④通過尿檢HCG呈陽性，血清檢測(cè)β-HCG≤4 000 IU/L，且進(jìn)行多次檢測(cè)數(shù)值均有增長；⑤患者異位妊娠包塊直徑≤3 cm，且并未檢測(cè)到妊娠囊；⑥自愿參與本研究并已簽訂知情同意書患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有嚴(yán)重臟器功能障礙患者；②對(duì)甲氨蝶呤與米非司酮藥物存在治療禁忌證患者；③治療依從性差的患者[6]。

1.3 方法 所有患者在入院治療時(shí)均進(jìn)行相關(guān)的常規(guī)檢查，并給予相應(yīng)的基礎(chǔ)性治療；采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)患者血清中的β-HCG值；超聲檢查妊娠包塊直徑。在確診后，給予對(duì)照組患者甲氨蝶呤治療，即：取甲氨蝶呤[Pfizer(Perth)Pty Limited，批準(zhǔn)文號(hào) H20140205]0.05 g/m2，對(duì)患者進(jìn)行單次肌肉注射，在注射4～8 d后，對(duì)患者再次進(jìn)行血清β-HCG含量檢測(cè)，如β-HCG含量降低幅度小于15%，則需要對(duì)患者進(jìn)行再次的單次肌肉注射治療。研究組患者則在對(duì)照組患者的治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合米非司酮治療，取米司非酮（上海新華聯(lián)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950202）4片/次，2次/d，于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下服用1次，晚飯后2 h服用1次。服藥前后2 h空腹，兩組患者均連續(xù)治療14 d，在治療期間，需要禁煙、禁酒，不宜房事，同時(shí)避免服用含有葉酸類維生素。

1.4 觀察指標(biāo)與療效標(biāo)準(zhǔn) 通過觀察患者治療后腹痛、陰道出血等癥狀消失或改善情況，同時(shí)檢測(cè)患者血清中β-HCG含量以及妊娠包塊變化情況，以此作為臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，比較兩組臨床治療效果。療效判定標(biāo)準(zhǔn)為：治療后患者腹痛、陰道出血等臨床癥狀消失，經(jīng)檢測(cè)，患者血清中的人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）下降＞30%，且B超檢查顯示妊娠包塊消失，即為治愈；治療后患者腹痛、陰道出血等癥狀發(fā)生明顯改善，經(jīng)檢測(cè)，患者血清中的人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）下降幅度在15%～30%之間，且B超檢查顯示妊娠包塊明顯縮小，縮小幅度＞30%，即為有效；若患者治療后腹痛、陰道出血等癥狀并無明顯改善，同時(shí)β-HCG下降幅度＜15%或升高，妊娠包塊無明顯縮小甚至增大，即為無效；總有效率=（治愈+有效）/總例數(shù)×100%[6-7]。除此之外，還需要觀察并記錄兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)文中數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)和例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比 經(jīng)過對(duì)兩組臨床療效判定以及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示：研究組患者治療后的臨床總有效率為93.55%，而對(duì)照組患者治療后的臨床總有效率則為74.19%，組間比較研究組高于對(duì)照組，比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]Table 1 Comparison of clinicalefficacy between the two groups[n(%)]

2.2 兩組治療前后妊娠包塊直徑與β-HCG水平比較 兩組患者治療前的妊娠包塊直徑與β-HCG水平比較差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療后觀察，研究組妊娠包塊直徑小于對(duì)照組，β-HCG水平則低于對(duì)照組，各項(xiàng)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后妊娠包塊直徑與β-HCG水平比較（x±s）Table 2 Comparison of pregnancy masses and β-HCG levels before and aftertreatmentin two groups(x±s)

2.3 兩組妊娠包塊消失時(shí)間與β-HCG恢復(fù)正常時(shí)間比較根據(jù)記錄顯示，研究組患者妊娠包塊消失時(shí)間與β-HCG恢復(fù)正常時(shí)間分別與對(duì)照組患者妊娠包塊消失時(shí)間與β-HCG恢復(fù)正常時(shí)間比較，研究組的時(shí)間比對(duì)照組短，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 不良反應(yīng)觀察，治療后，研究組出現(xiàn)1例骨髓抑制和1例胃腸道反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.45%（2/31）；而對(duì)照組則出現(xiàn)2例骨髓抑制、3例胃腸道反應(yīng)和3例肝功能損害，不良反應(yīng)發(fā)生率為25.81%（8/31），經(jīng)比較，研究組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組患者，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.29，P=0.03）。

表3 兩組妊娠包塊消失時(shí)間與β-HCG恢復(fù)正常時(shí)間比較（x±s，d）Table 3 Comparison between disappearance time of pregnancy mass and recovery time of β-HCG in two groups(x±s,d)

3 討論

異位妊娠又稱之為“宮外孕”，這是臨床婦產(chǎn)科常見的一種急腹癥，在妊娠女性當(dāng)中，該病的發(fā)病率約占1%[8]。以往由于醫(yī)療診斷技術(shù)的限制，導(dǎo)致異位妊娠患者再發(fā)現(xiàn)病情并確診時(shí)已為中晚期，故只能采用手術(shù)以切除妊娠包塊[9]。雖然手術(shù)治療能夠達(dá)到終止妊娠的目的，但對(duì)患者身體產(chǎn)生較大的創(chuàng)傷，同時(shí)也會(huì)使患者失去生育功能。所以手術(shù)治療對(duì)于有生育需求的患者來說，存在一定的局限性。而近年來陰道彩超和特異性發(fā)射免疫法檢測(cè)β-人絨毛促性腺激素（β-HCG）在臨床診斷中的廣泛應(yīng)用，使得異位妊娠在病情發(fā)展的前期就能夠得到準(zhǔn)確的診斷。所以，手術(shù)不再是唯一有效的治療手段，早期異位妊娠患者通過保守藥物治療的方式也能達(dá)到治療的目的，并且還能為患者保留生育功能，減少手術(shù)給患者造成的創(chuàng)傷。

目前，針對(duì)早期異位妊娠患者，保守治療常用的藥物主要有甲氨蝶呤、米非司酮和各類中藥，而甲氨蝶呤和米非司酮?jiǎng)t是臨床應(yīng)用最多的兩種藥物，該兩種藥物對(duì)于早期異位妊娠患者均能起到較好的治療效果。其中甲氨蝶呤屬于一種葉酸拮抗劑，該藥物在進(jìn)入人體后，能夠與人體細(xì)胞中的二氫葉酸還原酶相結(jié)合，從而發(fā)生拮抗作用；而在發(fā)生拮抗后，通過將二氫葉酸轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，以達(dá)到抑制嘧啶和嘌呤生物合成的作用，與此同時(shí)，還會(huì)對(duì)機(jī)體相關(guān)的DNA和RNA等活性物質(zhì)的合成產(chǎn)生抑制效果。通過這一系列的抑制作用，最終實(shí)現(xiàn)阻滯胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞有絲分裂的過程的效果，以達(dá)到阻止胚胎生長發(fā)育的目的。但有研究資料顯示，單純使用甲氨蝶呤治療異位妊娠患者，療效相對(duì)較慢，患者妊娠包塊直徑縮小速度與β-HCG下降水平較慢，而臨床癥狀緩解速度也相對(duì)較慢；同時(shí)，該藥物對(duì)于患者而言，還可能會(huì)引發(fā)患者腸胃不適或肝功能損害。因此單純使用甲氨蝶呤治療異位妊娠也具有一定的局限性。

而米非司酮?jiǎng)t屬于一種糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑，具有抗孕激素活性的作用，而孕婦體內(nèi)的滋養(yǎng)細(xì)胞則對(duì)米非司酮具有很高的敏感性。因此，將該藥物用于治療異位妊娠患者，患者在服用米非司酮后，能夠?qū)е旅撃づc絨毛組織變性，進(jìn)而發(fā)生壞死；同時(shí)，還能夠在較短的時(shí)間內(nèi)將患者血β-HCG水平降低，促進(jìn)黃體萎縮、散解，阻礙胚胎生長，最終導(dǎo)致胚胎死亡，達(dá)到終止異位妊娠的目的。而有臨床研究表明，將甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合治療異位妊娠，能夠更好、更快地抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增生，達(dá)到快速終止異位妊娠的效果，從而減少異位妊娠手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，在達(dá)到治療效果的同時(shí)，最大程度避免患者受到創(chuàng)傷，并為其保留生育功能。

對(duì)本次研究結(jié)果進(jìn)行分析，由表1的結(jié)果可知，研究組治療總有效率（93.55%）比對(duì)照組的總有效率（74.19%）高（P＜0.05），這表明，甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合治療異位妊娠的效果要明顯優(yōu)于單一的甲氨蝶呤治療，因此進(jìn)一步證明了上述觀點(diǎn)。而通過分析兩組治療前后的妊娠包塊直徑與β-HCG水平變化情況，由表2結(jié)果顯示：接受不同治療方式的研究組和對(duì)照組患者，在治療后妊娠包塊直徑均明顯縮小，而β-HCG水平則明顯降低，但兩組間進(jìn)行比較，研究組妊娠包塊直徑縮小程度與β-HCG水平下降程度要明顯優(yōu)于對(duì)照組患者（P＜0.05）。這一結(jié)果則證明，甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合治療異位妊娠，對(duì)于縮小患者妊娠包塊，降低β-HCG水平的效果比單純的甲氨蝶呤治療更為顯著。而表3的研究結(jié)果中，研究組患者妊娠包塊消失時(shí)間與β-HCG恢復(fù)正常時(shí)間明顯短于對(duì)照組患者（P＜0.05），這一結(jié)果則是對(duì)上一結(jié)果的補(bǔ)充，提示甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合治療異位妊娠對(duì)于促進(jìn)妊娠包塊消失、降低β-HCG水平的效率更高。而不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，研究組（6.45%）要比對(duì)照組（25.81%）低（P＜0.05），推斷其原因可能為：將米非司酮與甲氨蝶呤聯(lián)合治療異位妊娠，能夠減少甲氨蝶呤再次單次肌肉注射的次數(shù)，故而減少該藥物的使用劑量。而甲氨蝶呤用藥劑量的減少，則能夠降低由于該藥物對(duì)患者造成的肝功能損害、腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)。這表明，米非司酮與甲氨蝶呤聯(lián)合治療異位妊娠對(duì)于減少患者治療后的不良反應(yīng)具有積極作用。

綜上所述，應(yīng)用甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合治療異位妊娠患者，能夠促進(jìn)患者妊娠包塊的消失和β-HCG水平的恢復(fù)正常，提升臨床療效，同時(shí)還能有效降低患者的不良反應(yīng)，效果顯著，值得推廣。

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