6-氟-4-色滿酮-2-甲酸合成的工藝研究

王永輝 柏一慧 施倩影

（1.滁州城市職業(yè)學(xué)院 安徽滁州 239000;2.浙江師范大學(xué)化學(xué)與生命科學(xué)院 浙江金華 321004）

苯并吡喃衍生物由一個(gè)苯環(huán)和一個(gè)吡喃環(huán)構(gòu)成，是一類具有廣泛生理活性[1-2]和藥理活性的六元雜環(huán)化合物，在藥物合成中起到重要作用，越來(lái)越受到人們的重視[3-6]。

苯并吡喃-4-酮骨架（4-色滿酮）是化學(xué)藥物中的一個(gè)基本母核[7-9]，可作為多種藥效基團(tuán)的載體部分，而6-氟-4-色滿酮-2-羧酸具有色滿結(jié)構(gòu)單元，是合成β1-受體拮抗劑藥物的中間體之一[10-12]，因此，6-氟-4-色滿酮-2-羧酸衍生物的合成具有重要意義，應(yīng)用前景廣闊。本文從對(duì)氟苯酚和碘甲烷出發(fā)，先合成對(duì)氟苯甲醚，然后在AlCl3催化下，與順丁烯二酸酐經(jīng)傅-克?；磻?yīng)，再環(huán)化[13]，將4-（5-氟-2-羥基）苯基-4-酮-2,3-丁烯酸溶解于碳酸氫鈉溶液中，最后得到白色晶體6-氟-4-色滿酮-2-甲酸（收率86.9%）。該方法具有操作簡(jiǎn)單、收率高、反應(yīng)時(shí)間短的優(yōu)點(diǎn)。

一、實(shí)驗(yàn)部分

（一）主要儀器與試劑。儀器：BD-II多功能紫外分析儀（北京啟航博達(dá)科技有限公司），WRS-1C熔點(diǎn)測(cè)定儀（上海儀電科學(xué)儀器股份有限公司），RE-501旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上?？粕齼x器有限公司），AUY120電子分析天平（島津企業(yè)管理（中國(guó)）有限公司），SXJQ-1電子數(shù)顯恒速攪拌器（鄭州科華儀器設(shè)備有限公司），F(xiàn)TIR-1500紅外光譜儀（上海精密儀器儀表有限公司），GC1690氣相色譜儀（杭州捷島科學(xué)儀器有限公司），LC-100高效液相色譜儀（上海伍豐科學(xué)儀器有限公司），SHB-III真空水泵（天津科諾儀器設(shè)備有限公司）。

試劑：4-氟苯酚，分析純，上海凱賽化工有限公司；其它試劑為分析純。

（二）實(shí)驗(yàn)合成路線。在丙酮濃溶液中，對(duì)氟苯酚和碘甲烷反應(yīng)生成對(duì)氟苯甲醚，再與順丁烯二酸酐反應(yīng)，經(jīng)?；˙-C）和環(huán)合（C-D）過程，最終生成6-氟-4-色滿酮-2-甲酸。

（三）實(shí)驗(yàn)過程。

1.對(duì)氟苯甲醚的制備。用無(wú)水硫酸鎂干燥丙酮過夜備用，取14.949g對(duì)氟苯酚溶解在80ml干燥過的丙酮中，再加入27.844gCH3I、73.968gK2CO3加熱回流約2h，后過濾減壓蒸餾收集餾分6.369g，并測(cè)其薄層色譜中（石油醚:乙酸乙酯=3:1）的比移值為0.75。

2.4-（5-氟-2-羥基）苯基-4-酮-2,3-丁烯酸的制備。取無(wú)水順丁烯二酸酐固體5.686g放入100ml干燥的燒瓶（上加回流管和干燥管），加入無(wú)水AlCl3固體15.620g，再加入50ml二氯甲烷攪拌、加熱回流15min（40oC），使其大部分溶解，溶解后溶液呈現(xiàn)黃色。冷卻后從滴液漏斗滴中加4.120g對(duì)氟苯甲醚，邊滴邊攪拌。滴加完加熱回流，用PH試紙?jiān)诟稍锕芸跍y(cè)試放出氣體酸堿性。至不再放出酸性氣體，停止加熱。此時(shí)液體變?yōu)樯罴t色（約6h）。

將裝置改為蒸餾裝置，把二氯甲烷蒸除，冷卻后緩慢加入10ml濃鹽酸和50ml水混合溶液（冷水?。懦龃罅繗怏w，生成黃色固體混有紅色油狀物。抽濾得到黃色固體6.662g。重結(jié)晶、水洗得到黃色固體6.231g，測(cè)得其熔點(diǎn)為191-193oC，在乙酸乙酯薄層色譜中比移值為0.65。IR(KBr)ν:1728，1648，1601，1484cm-1;1HNM(DMSO-d6,400MHz,δppm):13.13(1H,-COOH)，11.08(1H,-OH)，7.91(1H,-CH)，7.3-7.54(2H,ArH)，7.01(1H,ArH)，6.645(1H,-CH)。

3.6-氟-4-色滿酮-2-甲酸的制備。取0.727g4-（5-氟-2-羥基）苯基-4-酮-2,3-丁烯酸晶體放入100ml燒瓶，加入50ml6%碳酸氫鈉溶液，攪拌下加熱回流黃色晶體漸溶，溶液成紅棕色后又慢慢變淡，反應(yīng)14min完畢溶液成無(wú)色。冷卻后緩慢滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)PH至1，靜置，有白色晶體析出，抽濾，水洗，風(fēng)干后稱得晶體重0.677g。在乙醇色譜中的比移值為 0.5，測(cè)其熔點(diǎn)為 159-166oC。IR(KBr)ν:3087，3051，2931，1752，1654，1485cm-1;1HNM(CDCl3,400MHz,δppm):12.24(1H,-COOH)，7.24-7.55(2H,ArH)，7.09-7.12(1H,ArH)，5.16(1H,ArOCH)，3.05-3.18(2H,ArCOCH2)，；MS（EI）m/z：211（M++1），210（M+），165，138。

二、結(jié)果與討論

（一）催化劑濃度對(duì)產(chǎn)物4收率的影響。

表1 催化劑濃度對(duì)收率的影響

由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果表明碳酸氫鈉溶液的濃度為6%左右反應(yīng)結(jié)果最佳，用量沒有特殊要求，因?yàn)樗莻€(gè)自身的環(huán)合反應(yīng)，但碳酸氫鈉溶液也不能過多只要能將其溶解就可以了。曾用2%NaHCO3溶液加熱回流14min，實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)物很少。也曾用0.5%NaHCO3溶液加熱回流1h沒有沉淀生成且在乙醇色譜中有兩個(gè)點(diǎn)，比移值分別為0.85、0.275，可能是由于堿性不足，反應(yīng)不完全所致。用4%和12%的碳酸氫鈉溶液加熱回流至反應(yīng)完全，雖然也有產(chǎn)物但收率并不理想。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示6%的碳酸氫鈉溶液反應(yīng)結(jié)果最佳，收率高。

（二）反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物4收率的影響。第三步環(huán)合反應(yīng)需要加熱回流，溫度控制在100℃以下，反應(yīng)時(shí)間不能過長(zhǎng)，以防副反應(yīng)的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明反應(yīng)時(shí)間為14min左右反應(yīng)結(jié)果最佳，曾將產(chǎn)物C在碳酸氫鈉溶液中回流加熱較長(zhǎng)時(shí)間(2h)，僅得微量固體。也曾用5%的NaHCO3溶液在室溫下反應(yīng)七天后加熱回流38min，反應(yīng)結(jié)果析出白色晶體很少，且有大量棕褐色雜質(zhì)生成，可能因?yàn)榉磻?yīng)時(shí)間長(zhǎng)產(chǎn)生了副產(chǎn)物。后用6%的NaHCO3溶液用薄層色譜跟蹤加熱回流14min反應(yīng)結(jié)束，且反應(yīng)效果較好。所以反應(yīng)時(shí)間不能過長(zhǎng)溫度也不能太高，保持回流即可。結(jié)果如表2所示。

表2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響

反應(yīng)時(shí)間過短，則反應(yīng)不完全所得產(chǎn)物純度也不高，如反應(yīng)時(shí)間為8mim產(chǎn)率僅為76.7%，且所得晶體還含有淡黃色；時(shí)間太長(zhǎng)則導(dǎo)致反應(yīng)物氧化、收率降低，如表中反應(yīng)時(shí)間大于20min產(chǎn)率較之前的降為77.8%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在回流溫度下，回流時(shí)間為14min產(chǎn)率最高。

（三）堿的種類對(duì)產(chǎn)物4收率的影響。

表3 催化劑種類對(duì)收率的影響

在加成環(huán)合這一步，催化劑的堿性強(qiáng)弱對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生影響，堿性強(qiáng)可使酚氧負(fù)離子發(fā)生氧化，副產(chǎn)物增多，堿性弱可使酚氧負(fù)離子難產(chǎn)生，加成將受阻。用堿性較弱的碳酸氫鈉溶液作為反應(yīng)介質(zhì)，并通過增加堿的濃度，在回流溫度下反應(yīng)，獲得了較好的收率(86.9%)，取得了很好的效果。

（四）反應(yīng)機(jī)理。Michael加成反應(yīng)是親核加成反應(yīng)，在相同反應(yīng)條件下親核反應(yīng)的難易主要取決于親核試劑的親核能力，而親核試劑的親核能力與其電子云密度(堿性)、可極化度以及空間自由度有關(guān)。環(huán)合反應(yīng)，在堿性條件下氧原子上的負(fù)電荷進(jìn)攻雙鍵，迫使雙鍵打開，發(fā)生1,4-Michael加成，環(huán)合得到產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)表明，在保證溶解的前提下，堿性條件下環(huán)合反應(yīng)機(jī)理如下：

三、結(jié)論

通過實(shí)驗(yàn)及對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析最終得出以下結(jié)論：

（一）以4-氟苯酚為原料，經(jīng)甲基化、傅克?；磻?yīng)、邁克爾加成，合成6-氟-4-色滿酮-2-甲酸。

（二）整個(gè)合成路線中第三步反應(yīng)是關(guān)鍵，最佳工藝條件為6%碳酸氫鈉溶液作為催化劑，回流溫度80℃，反應(yīng)時(shí)間14min，產(chǎn)量為86.9%。

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