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    hMTERF3基因在卵巢癌組織的表達(dá)及其對(duì)預(yù)后的影響*

    2018-05-18 08:33:06楊勇琴嚴(yán)長寶戴莉萍
    實(shí)用醫(yī)藥雜志 2018年5期
    關(guān)鍵詞:卵巢癌卵巢數(shù)據(jù)庫

    熊 偉,楊勇琴,李 彬,梅 雯,嚴(yán)長寶,戴莉萍,余 敏

    卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一,發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而居第三位,但卵巢癌病死率居各類婦科惡性腫瘤的首位,5年生存率不足30%,嚴(yán)重威脅女性健康和生命[1]。卵巢癌早期癥狀隱匿,常在癥狀出現(xiàn)之前已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,大多數(shù)患者就診時(shí)已處于晚期[1]。卵巢癌的臨床治療以手術(shù)為主,化療為輔,并配合放療、生物學(xué)治療等手段[2]。近年來,隨著醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)理論和技術(shù)的發(fā)展,卵巢癌的基因治療成為大家關(guān)注的焦點(diǎn),并在臨床上取得了較好的療效,具有較好的應(yīng)用前景。

    人線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子3(human mitochondrial transcription termination factor 3,hMTERF3),也稱為線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子結(jié)構(gòu)域1(human mitochondrial transcription termination factor domain containing 1,hMTERFD1),是由417個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)[3]。在人、大鼠、小鼠等7個(gè)不同的物種中進(jìn)行氨基酸序列分析發(fā)現(xiàn),該蛋白質(zhì)包含5個(gè)保守的MTERF基序,含有3個(gè)亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu),是MTERF蛋白家族進(jìn)化最保守的成員[4]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,敲除MTERF3基因的小鼠線粒體DNA拷貝數(shù)上升,MTERF3通過結(jié)合線粒體DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)啟動(dòng)子區(qū)而抑制線粒體基因表達(dá)過程,缺失MTERF3的細(xì)胞線粒體DNA兩條鏈的轉(zhuǎn)錄起始活性均有增加,證明核基因編碼的MTERF3是一種轉(zhuǎn)錄負(fù)性調(diào)控因子[5]。 Park 等[5]研究表明,哺乳動(dòng)物MTERF3顯著抑制mtDNA的表達(dá),通過減少呼吸鏈復(fù)合體蛋白亞基的產(chǎn)生而降低氧化磷酸化水平,從而減少細(xì)胞內(nèi) ATP 的合成[5,6]。但目前為止,關(guān)于hMTERF3在卵巢癌中研究的尚未見報(bào)道。

    利用基因芯片或者轉(zhuǎn)錄組分析為代表的高通量測序技術(shù)目前已經(jīng)成為惡性腫瘤研究的強(qiáng)大工具,然而由于測序平臺(tái)、樣本數(shù)量以及分析方法的不同,常導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果有偏差,結(jié)果分析比較片面。如何有效利用上述資源是當(dāng)前科研人員面臨的重大問題。數(shù)據(jù)挖掘及整合分析可以聯(lián)合運(yùn)用多種數(shù)據(jù)消除以上因素的影響,從整體的角度來理解這些數(shù)據(jù)。目前,生物數(shù)據(jù)整合分析逐漸成為大數(shù)據(jù)挖掘的重要方向,并已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多種類型的惡性腫瘤分析中。

    Oncomine數(shù)據(jù)庫是大型的腫瘤基因芯片整合數(shù)據(jù)庫,最新數(shù)據(jù)涵蓋已知所有的癌癥類型,包含715個(gè)數(shù)據(jù)集,共計(jì)86 733個(gè)癌組織及正常組織數(shù)據(jù)。利用Oncomine可以進(jìn)行腫瘤組織及其相應(yīng)的正常組織中的mRNA表達(dá)差異分析,可以尋找潛在感興趣的基因,其整合的大量數(shù)據(jù)保證分析結(jié)果具有極其重要的參考價(jià)值,也可以發(fā)現(xiàn)潛在的腫瘤生物標(biāo)志物和腫瘤基因治療靶點(diǎn)。該研究擬通過對(duì)Oncomine基因芯片和臨床實(shí)驗(yàn)檢測數(shù)據(jù)的整合分析,比較分析hMTERF3基因在正常卵巢上皮組織與卵巢癌組織中表達(dá)水平,并探討其表達(dá)水平與卵巢癌患者預(yù)后的相關(guān)性。

    1 資料與方法

    1.1 從Oncomine數(shù)據(jù)庫中挖掘數(shù)據(jù)Oncomine v4.5數(shù)據(jù)庫是一個(gè)基于基因芯片研究的數(shù)據(jù)庫和整合數(shù)據(jù)挖掘平臺(tái),在此數(shù)據(jù)庫中可根據(jù)研究的需要進(jìn)行數(shù)據(jù)篩選和挖掘的條件設(shè)定。該研究中,筆者設(shè)定的數(shù)據(jù)篩選條件為:(1)“Gene:MTERFD1”;(2) “Analysis Type:Cancer vs.Normal Analysis”;(3)“Cancer Type:Ovarian Cancer”;(4)“Date Type:mRNA”;(5)“Simple Type:Clinical Specimen”;(6)臨界值設(shè)定條件 (P value<1×10-4,fold change=2,gene rank=top 10%)。數(shù)據(jù)輸出另存為Excel表格。

    1.2 Western blot檢測hMTERF3蛋白在卵巢癌和正常卵巢上皮組織中的表達(dá)選取2016年—2017年大理白族自治州第一人民醫(yī)院病理科收集的30例卵巢癌組織及其對(duì)應(yīng)的正常卵巢上皮組織,提取30對(duì)配對(duì)卵巢癌和正常卵巢上皮組織總蛋白,采用BCA法測定各組樣本蛋白質(zhì)的濃度。各取50 μg蛋白質(zhì)上樣,用SDS-PAGE凝膠電泳儀系統(tǒng)電泳分離總蛋白質(zhì),采用Trans-BlotTurboTM將蛋白質(zhì)半干轉(zhuǎn)?。?5 V,7 min)至PVDF膜上,用含5%脫脂牛奶的TBST封閉2 h,加入兔抗人MTERFD1多克隆抗體 (1∶1000稀釋)4℃冰箱內(nèi)孵育過夜,同時(shí)檢測GAPDH蛋白的表達(dá)水平作為內(nèi)參照;TBST液洗滌3次,5 min/次,加入辣根過氧化物酶標(biāo)記的山羊抗兔二抗 (1∶5000稀釋)4℃孵育2 h,TBST洗滌3次,5 min/次。將超敏型ECL顯影液滴于PVDF膜條上,用ChemiDocTMXRS+超靈敏化學(xué)發(fā)光成像系統(tǒng)顯色曝光,掃描成圖像。蛋白質(zhì)條帶用Image LabTM5.2.1軟件進(jìn)行灰度值的計(jì)算,以MTERF3/GAPDH的比值表示MTERF3蛋白的相對(duì)表達(dá)水平,實(shí)驗(yàn)至少重復(fù)3次。

    1.3 Kaplan-Meier Plotter進(jìn)行患者生存周期分析利用 Kaplan-Meier Plotter數(shù)據(jù)庫(http://kmplot.com/analysis/)的卵巢癌數(shù)據(jù)集對(duì)hMTERFD1進(jìn)行分析,得到相應(yīng)的Kaplan-Meier生存曲線、風(fēng)險(xiǎn)比(Hazard ratio,HR)及 Log rank P(P value)值。探針選擇為 JetSet,所需的有效Affymetrix ID:219363_s_at(MTERFD1)。首先根據(jù)人MTERFD1 mRNA表達(dá)水平分為高表達(dá)組和低表達(dá)組,截尾數(shù)據(jù)為腫瘤無進(jìn)展生存期 (progression free survival,PFS)。符合條件的總病例數(shù)為1436例,分析人MTERFD1表達(dá)水平與卵巢癌患者預(yù)后的關(guān)系。然后,設(shè)定截尾數(shù)據(jù)為總體生存期 (overall survival,OS),符合條件總病例數(shù)為1657例,分析人MTERFD1表達(dá)水平與卵巢癌患者預(yù)后的關(guān)系。篩選條件如下:(1)“Cancer type:Ovarian Cancer”;(2)“Gene:MTERFD1”;(3)“Survival:OS or PFS”。

    1.4 hMTERF3在不同分期卵巢癌中的預(yù)后作用

    分別設(shè)截尾數(shù)據(jù)為PFS和OS,然后探針選擇為JetSet, 所 需 的 有 效 Affymetrix ID:219363_s_at(MTERFD1),在Stage選項(xiàng)下面分別選擇1期、1+2期、2期、2+3期、2+3+4期、3期、3+4期、4期, 分別在線分析人MTERFD1在不同腫瘤分期的卵巢癌患者中的預(yù)后作用。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析正常對(duì)照組和卵巢癌患者病例組之間hMTERF3表達(dá)的差異采用t檢驗(yàn)。所用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行,以雙側(cè)P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。

    2 結(jié)果

    2.1 hMTERF3在所有腫瘤類型中的表達(dá)Oncomine v4.5數(shù)據(jù)庫中共收集了756個(gè)不同類型的研究結(jié)果,其中關(guān)于hMTERF3表達(dá)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的研究結(jié)果共104個(gè),hMTERF3表達(dá)增高的研究有76個(gè),hMTERF3表達(dá)降低的研究有28個(gè) (表1)。在婦科常見的惡性腫瘤中,乳腺癌中高表達(dá)的研究有12個(gè),低表達(dá)的有5個(gè);子宮頸癌中高表達(dá)的研究有2個(gè),低表達(dá)的研究有0個(gè);卵巢癌中高表達(dá)的研究有1個(gè),低表達(dá)的研究有2個(gè)。

    2.2 hMTERF3在卵巢癌中的表達(dá)在Oncomine v4.5數(shù)據(jù)庫中,從2004年開始至今,共有11項(xiàng)研究涉及hMTERF3在卵巢癌組織和正常卵巢組織中的表達(dá),共包括995個(gè)樣本(圖1)。文章分別發(fā)表 于 Cancer Research[7,8]、Clinic Cancer Research[9]及 Cancer Science[10]。 薈萃 11 個(gè)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,hMTERF3在卵巢癌中高表達(dá),其中位數(shù)值為3781.0,P=0.020,表明其高表達(dá)具有顯著性差異。

    表1 hMTERF3在Oncomine數(shù)據(jù)庫中所有人類腫瘤相關(guān)研究中的表達(dá)

    圖1 Oncomine數(shù)據(jù)庫中hMTERF3基因在卵巢癌中的表達(dá)

    2.3 在不同研究中卵巢癌組織與正常卵巢組織hMTERF3的表達(dá)差異在Oncomine數(shù)據(jù)庫中,筆者獲取4個(gè)不同研究的基因芯片數(shù)據(jù),作箱圖比較分析,在所有研究的結(jié)果中,與正常卵巢組織相比,hMTERF3 mRNA在卵巢癌中的表達(dá)量均顯著增高(P<0.05)(圖 2)。

    2.4 卵巢癌組織與正常卵巢上皮組織hMTERF3蛋白的表達(dá)通過Western blot檢測30例配對(duì)卵巢癌與正常卵巢上皮組織中hMTERF3蛋白的表達(dá)水平,結(jié)果顯示,28例 (93.33%)卵巢癌組織中hMTERF3蛋白表達(dá)水平較正常卵巢上皮組織顯著增高 (P<0.05),而在2例卵巢癌組織中hMTERF3蛋白表達(dá)水平增高不顯著(P>0.05)(圖 3)。

    2.5 hMTERF3表達(dá)量與卵巢癌預(yù)后的關(guān)系為進(jìn)一步明確hMTERF3基因表達(dá)量與卵巢癌患者預(yù)后的關(guān)系,通過Kaplan-Meier Plotter數(shù)據(jù)庫進(jìn)行生存分析、風(fēng)險(xiǎn)比和Log-Rank檢驗(yàn)。當(dāng)截尾數(shù)據(jù)設(shè)置為卵巢癌患者PFS,經(jīng)Kaplan-Meier Plotter數(shù)據(jù)庫在線分析,HR=1.21,log-rank P 值為0.0027。當(dāng)截尾數(shù)據(jù)設(shè)置為卵巢癌患者OS,Kaplan-Meier Plotter數(shù)據(jù)庫在線分析,得到了相似的結(jié)果,HR=1.22,log-rank P值為0.0028。以上結(jié)果提示,hMTERF3 mRNA的表達(dá)水平是卵巢癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素(HR>1),其表達(dá)水平越高,患者的預(yù)后越差(圖 4)。

    2.6 各個(gè)分期卵巢癌患者的預(yù)后與hMTERF3 mRNA水平的關(guān)系截尾數(shù)據(jù)為PFS時(shí),早期卵巢癌患者(1期、1+2期或2期)中hMTERF3表達(dá)水平越高,患者預(yù)后越差(HR>1)。其中在1+2期卵巢癌患者中HR值為2.43,表明越早期的卵巢癌患者,hMTERF3表達(dá)水平的預(yù)后價(jià)值越大。將截尾數(shù)據(jù)設(shè)置為OS,得出了相似的結(jié)果(表2)。認(rèn)為早期卵巢癌患者中hMTERF3 mRNA水平越高,患者預(yù)后的越差。

    圖2 Oncomine數(shù)據(jù)庫中hMTERF3基因在不同卵巢癌研究芯片中的表達(dá)

    圖3 卵巢癌與其相應(yīng)的正常卵巢上皮組織的hMTERF3蛋白的表達(dá)(*P<0.05)

    圖4 hMTERF3表達(dá)量與卵巢癌患者預(yù)后的關(guān)系

    3 討論

    卵巢癌發(fā)病的病因目前并不明確,可能與外部因素(包括物理、化學(xué)、生物致癌因子)和內(nèi)部因素(包括免疫功能、內(nèi)分泌、遺傳、精神等因素),以及飲食營養(yǎng)失調(diào)和不良生活習(xí)慣等相關(guān)[11-13]。MTERF3是MTERF蛋白家族進(jìn)化最保守的成員,基因敲除MTERF3的純合子小鼠將導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常和死亡[14,15]。體外凝膠遷移實(shí)驗(yàn)(EMSA)和體內(nèi)染色質(zhì)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn) (ChIP)證實(shí),哺乳動(dòng)物MTERF3能與線粒體重鏈轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)結(jié)合,缺失MTERF3將導(dǎo)致線粒體DNA轉(zhuǎn)錄起始水平的增加,則進(jìn)一步證實(shí)哺乳動(dòng)物MTERF3是一種線粒體基因轉(zhuǎn)錄的負(fù)調(diào)控因子[5]。Wrdenberg等報(bào)道,MTERF3蛋白還能調(diào)節(jié)線粒體中核蛋白體大亞基的組裝,影響核蛋白體的生物合成,導(dǎo)致氧化磷酸化水平降低,細(xì)胞內(nèi)能量合成減少[16]。Oncomine是一個(gè)大型的腫瘤基因芯片分析整合數(shù)據(jù)庫,為廣大的科研工作者提供公開、免費(fèi)的整合分析資源,數(shù)據(jù)來源為公開發(fā)表的各種高通量基因測序數(shù)據(jù)。Oncomine平臺(tái)為不熟悉高通量分析的科研工作者提供了一個(gè)便捷的方式獲取整合信息,只需要輸入基因名稱即可得到該基因在各種類型腫瘤中的mRNA表達(dá)水平差異等分析結(jié)果,并且以直觀的形式輸出[17]。通過對(duì)Oncomine數(shù)據(jù)庫的整合分析,筆者發(fā)現(xiàn)hMTERF3在卵巢癌組織中顯著高表達(dá)。目前研究報(bào)道,hMTERF3基因在肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌和肝癌中高表達(dá)[18],但是該基因在卵巢癌中的研究相對(duì)較少。筆者對(duì)hMTERF3基因在Oncomine數(shù)據(jù)庫中表達(dá)情況分析,發(fā)現(xiàn)該基因在大部分腫瘤類型中均呈現(xiàn)高表達(dá)(表1),這一結(jié)果也證實(shí)了已有的報(bào)道。該研究還采用Western blot技術(shù)對(duì)30例卵巢癌組織及其配對(duì)的正常卵巢上皮組織中hMTERF3蛋白表達(dá)水平進(jìn)行分析,檢測發(fā)現(xiàn)28例(93.33%)卵巢癌組織中hMTERF3蛋白比正常卵巢上皮組織中呈顯著的高表達(dá)(P<0.05),使結(jié)果得到實(shí)驗(yàn)證實(shí)。該研究的不足之處為樣本數(shù)量有限,亟待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

    表2 各個(gè)分期卵巢癌患者的預(yù)后與hMTERF3 mRNA水平的關(guān)系

    Kaplan Meier Plotter是目前世界上被廣泛接受的一個(gè)預(yù)后相關(guān)的在線分析數(shù)據(jù)庫,總計(jì)涵蓋了10 461例腫瘤樣本,其中包括5143例乳腺癌樣本、1816例卵巢癌樣本、2437例肺癌樣本和1065例胃癌樣本,可以對(duì)54 675個(gè)基因進(jìn)行相關(guān)預(yù)后分析,并得出真實(shí)可信的客觀結(jié)果[19,20]。該文首次通過Kaplan-Meier Plotter數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)了hMTERF3基因表達(dá)水平在卵巢癌患者及不同分期卵巢癌患者中的預(yù)后價(jià)值。結(jié)果顯示,卵巢癌臨床分期未明時(shí),hMTERF3表達(dá)量越高,卵巢癌的預(yù)后越差,是一個(gè)理想的預(yù)測卵巢癌預(yù)后的分子標(biāo)記;在1期、1+2期及2期卵巢癌中,當(dāng)截尾數(shù)據(jù)設(shè)置為PFS時(shí),HR值均大于1。其中1+2期卵巢癌HR值為2.43,log rank P<0.01;該期截尾數(shù)據(jù)設(shè)置為OS時(shí),HR值1.75,log rank P=0.1698??紤]到 OS 為總生存率患者死亡原因多樣(存在非腫瘤致死),且P值較小,推測hMTERF3可很好地預(yù)測早期卵巢癌患者預(yù)后;當(dāng)截尾數(shù)據(jù)設(shè)置為OS時(shí),在1期,1+2期,2期,2+3期,2+3+4期,3期,3+4期及4期卵巢癌患者中HR值均大于1,說明hMTERF3表達(dá)水平對(duì)早、中、晚期卵巢癌患者均具有很好的預(yù)后價(jià)值。

    總之,該研究通過Oncomine數(shù)據(jù)庫對(duì)腫瘤相關(guān)基因的信息進(jìn)行深入挖掘,提出hMTERF3在卵巢癌組織中高表達(dá);通過Western blot對(duì)卵巢癌及其配對(duì)的正常卵巢上皮組織中hMTERF3蛋白水平進(jìn)行檢測,實(shí)驗(yàn)證實(shí)hMTERF3在卵巢癌組織中高表達(dá);進(jìn)一步分析hMTERF3表達(dá)對(duì)卵巢癌患者預(yù)后的影響,發(fā)現(xiàn)hMTERF3高表達(dá)與卵巢癌患者的預(yù)后不良有關(guān),將為進(jìn)一步探討hMTERF3在卵巢癌發(fā)生中的作用提供重要的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。此外,利用Oncomine數(shù)據(jù)庫進(jìn)行惡性腫瘤及其對(duì)應(yīng)正常組織的基因表達(dá)差異分析,對(duì)普通科研工作者整合分析大量腫瘤基因芯片數(shù)據(jù),尋找潛在的感興趣的腫瘤相關(guān)基因具有參考價(jià)值。

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