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    nCD64對(duì)新生兒敗血癥早期診斷價(jià)值的Meta分析

    2018-05-18 08:33:03李寶輝李冬暉
    實(shí)用醫(yī)藥雜志 2018年5期
    關(guān)鍵詞:敗血癥靈敏度異質(zhì)性

    李寶輝,趙 光,李冬暉

    細(xì)菌感染是敗血癥重要的風(fēng)險(xiǎn)因素,由于新生兒免疫系統(tǒng)不完善和易暴露于病原微生物中,這就增加了其罹患細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。世界衛(wèi)生組織報(bào)告稱(chēng)全世界每年新生兒約為1.3億人,而其中150萬(wàn)死于嚴(yán)重感染[1]。

    新生兒敗血癥的診斷通常依靠細(xì)菌培養(yǎng)、呼吸功能異常(頻率>60次/min、呼吸中斷≥20 s且≥2次/h或脈沖氧讀數(shù)≤85%)、心血管功能異常 (心率<100次/min、蒼白或低血壓)、代謝改變(體溫改變T<36℃或T>38℃)、喂食不耐受、血糖不穩(wěn)定或代謝性酸中毒(pH<7.25)和神經(jīng)系統(tǒng)改變(嗜睡或活動(dòng)減少)。其中最有效的診斷指標(biāo)為實(shí)驗(yàn)室細(xì)菌培養(yǎng),然而細(xì)菌培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)(2~4 d)、不易檢出,尤其新生兒菌血癥的暫時(shí)性和間歇性特點(diǎn),使得敗血癥的鑒別診斷非常困難。

    為了彌補(bǔ)細(xì)菌培養(yǎng)在感染尤其是敗血癥診斷中的不足,近些年開(kāi)始關(guān)注三種實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo):急性期蛋白標(biāo)志物、細(xì)胞因子和細(xì)胞表面標(biāo)志物[2]。細(xì)胞表面標(biāo)志物CD64(FcrRI),正常狀態(tài)下僅少量表達(dá)于中性粒細(xì)胞表面;然而當(dāng)機(jī)體感染后4~6 h,CD64大量表達(dá)于中性粒細(xì)胞表面并可維持至少24 h,可區(qū)別于其他炎性疾病。

    筆者應(yīng)用Meta分析評(píng)價(jià)中性粒細(xì)胞表面CD64(nCD64)表達(dá)在新生兒敗血癥的診斷價(jià)值。

    1 資料與方法

    1.1 檢索策略通過(guò)中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù) (知網(wǎng)和萬(wàn)方)以及外文期刊數(shù)據(jù)庫(kù) (PubMed、Web of Science、Embase 和 Cochrane library)檢索已發(fā)表文章,檢索策略如下:(1)時(shí)間截至2018年1月12日;(2)中英文分別為:(CD64 or 標(biāo)志物) and (感染 or 敗血癥);(CD64 or marker) and (infection or sepsis)。分別進(jìn)行標(biāo)題和摘要檢索。

    1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn)(1)研究對(duì)象為新生兒(年齡<30 d),每組納入對(duì)象不少于10人;(2)應(yīng)提供納入對(duì)象的孕周,起病年齡,以及診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)研究方法為應(yīng)用流式細(xì)胞儀測(cè)外周血nCD64表達(dá)(入院24 h內(nèi)或懷疑感染24 h內(nèi)抽血檢查);(4)可獲得研究的診斷性靈敏度和特異度數(shù)據(jù)(圖1)。瀏覽檢索結(jié)果并剔除掉相同條目共得到498篇研究文獻(xiàn),再根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn),剔除掉非診斷性研究、非流式細(xì)胞儀檢測(cè)nCD64試驗(yàn)、綜述性研究、研究對(duì)象年齡超過(guò)30 d、nCD64檢測(cè)用血樣本并非在病程的早期獲得以及對(duì)照試驗(yàn)對(duì)象非敗血癥陰性,最后共納入14篇研究文獻(xiàn)。1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析由兩位作者獨(dú)立篩選納入文章和提取數(shù)據(jù)(任何出現(xiàn)的分歧均需討論達(dá)成共識(shí))。研究共納入 14 篇文獻(xiàn)[3-16],除了提取各研究的 TP、FP、FN、TN和時(shí)間,還包括了研究所在國(guó)家、研究新生兒的類(lèi)別(早產(chǎn)兒或足月兒)、敗血癥類(lèi)別[早發(fā)性(≤72 h)或遲發(fā)性(<30 d & >72 h)]、確診標(biāo)準(zhǔn)(菌培陽(yáng)性組、菌培陽(yáng)性/臨床敗血癥)、診斷閾值和研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)(QUADAS)。

    圖1 納入研究篩選流程圖

    統(tǒng)計(jì)學(xué)分析通過(guò)Stata statistical software(version 12,StataCorp,USA) and MetaDisc software(version 1.4,Spain) 實(shí)現(xiàn),P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。首先應(yīng)用Cochran Q test and I2index檢驗(yàn)納入研究異質(zhì)性,I2值在0%~25%為無(wú)異質(zhì)性,25%~50%為輕度異質(zhì)性,50%~75%為中度異質(zhì)性,75%以上為高度異質(zhì)性。之后應(yīng)用閾值效應(yīng)分析、Meta回歸分析和Deeks回歸分析探索異質(zhì)性來(lái)源;如研究間并存異質(zhì)性和閾值效應(yīng),則對(duì)納入文章僅做合并受試者工作曲線(sROC)統(tǒng)計(jì);如僅存在異質(zhì)性,則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量(合并靈敏度、合并特異度和sROC);如不存在異質(zhì)性,應(yīng)用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。最后應(yīng)用Fagan分析給出nCD64新生兒敗血癥檢驗(yàn)的臨床符合度。

    2 結(jié)果

    該研究納入7個(gè)國(guó)家(亞洲9項(xiàng),歐洲3項(xiàng),美洲2項(xiàng))的1736名新生兒,其中725例確診敗血癥;2項(xiàng)研究對(duì)象為細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性敗血癥,其余12項(xiàng)研究包含細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性和臨床敗血癥;4項(xiàng)研究對(duì)象為早發(fā)性敗血癥,5項(xiàng)為遲發(fā)性敗血癥,另有5項(xiàng)包含遲發(fā)和早發(fā)性敗血癥;4項(xiàng)研究對(duì)象為早產(chǎn)兒,3項(xiàng)為足月兒,另有7項(xiàng)包含早產(chǎn)兒和足月兒。

    2.1 合并靈敏度/特異度/ROC該Meta分析納入14篇研究,數(shù)據(jù)提取的結(jié)果顯示,各研究選擇的診斷閾值不相同(nCD64指數(shù)、強(qiáng)度或比例),于是應(yīng)用Spearman相關(guān)性分析檢測(cè)各研究間是否存在閾值效應(yīng),結(jié)果示相關(guān)性系數(shù) 0.19(P=0.51),表明各研究間不存在閾值效應(yīng),可進(jìn)行合并靈敏度/特異度/ROC分析。

    在合并效應(yīng)尺度前,首先做了靈敏度/特異度的異質(zhì)性檢驗(yàn)。筆者發(fā)現(xiàn)在合并靈明度指標(biāo)時(shí),各研究間存在高度異質(zhì)性(I2=83.8%),合并特異度指標(biāo)時(shí),研究間存在中度異質(zhì)性(I2=66.6%),因此選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量(D-L法)。最小的靈敏度見(jiàn)于 Layseca-Espionsa 研究(0.26)[6],而 Ng2006 研究給出最大的靈敏度 (0.94)[9], 合并靈敏度為0.85(95%CI [0.82 0.87]);Du 等研究給出最小的特異度(0.62)[4],而最大的特異度見(jiàn)于 Layseca-Espionsa等等研究 (0.97)[6], 合并特異度為 0.83 (95%CI[0.81 0.86])(圖 2);sROC (Moses法)給出的最大曲線下面積(AUC)為 0.90(95%CI [0.88 0.93])(圖 3)。

    圖2 nCD64于新生兒敗血癥診斷的靈敏度和特異度森林圖

    圖3 nCD64于新生兒敗血癥診斷的sROC圖

    2.2 異質(zhì)性探索及亞組分析通常認(rèn)為診斷性試驗(yàn)研究間異質(zhì)性的來(lái)源包括閾值效應(yīng),協(xié)變量效應(yīng),發(fā)表偏倚等。該研究在合并靈敏度/特異度時(shí),發(fā)現(xiàn)各研究間存在異質(zhì)性,同時(shí)不存在閾值效應(yīng)。筆者嘗試用Meta回歸和Deek回歸探索研究間異質(zhì)性的來(lái)源。Deek回歸的斜率系數(shù)為-14.4(P=0.051)(圖4),說(shuō)明Meta分析不存在發(fā)表偏倚。將發(fā)表時(shí)間、研究所在國(guó)家、新生兒來(lái)源、診斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)病時(shí)間作為協(xié)變量進(jìn)行Meta回歸,結(jié)果顯示診斷標(biāo)準(zhǔn)是異質(zhì)性的重要來(lái)源 (相對(duì)診斷比=3.12,P=0.04)。細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性敗血癥組靈敏度0.92(95%CI[0.87 0.95],I2=0),特異度為 0.86 (95%CI [0.83 0.90],I2=88.8%);細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性/臨床敗血癥組靈敏度0.82(95%CI[0.78 0.85],I2=83.5%),特異度為 0.81(95%CI[0.78 0.84],I2=56.0%)。

    圖4 納入研究的發(fā)表偏倚檢驗(yàn)-Deek回歸分析

    2.3 Fagan分析應(yīng)用Fagan分析說(shuō)明nCD64在高危人群診斷新生兒敗血癥的價(jià)值。納入研究的先前檢驗(yàn)的概率為43%,統(tǒng)計(jì)計(jì)算得知該陽(yáng)性試驗(yàn)確診為敗血癥的概率為80%,陰性試驗(yàn)完全排除敗血癥的概率為89%(圖5)。

    3 討論

    新生兒早發(fā)性敗血癥的病原體主要是革蘭陰性菌,遲發(fā)性敗血癥的主要病原體是革蘭陽(yáng)性菌(凝固酶陰性葡萄球菌和金黃色葡萄球菌)。但目前由于細(xì)菌培養(yǎng)在病原微生物檢出中的不穩(wěn)定性,再者疑似敗血癥新生兒需要被鑒別再行治療,臨床迫切要求高靈敏度和高特異度的早期實(shí)驗(yàn)室檢查方法。C反應(yīng)蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)與機(jī)體的感染和急性炎癥有很好的相關(guān)性,然而CRP升高滯后于感染12 h左右,PCT在兒童出生后有顯著的升高,這些限制了其在新生兒敗血癥早期診斷中的應(yīng)用[17,18]。 基于該 Meta 分析,nCD64 在新生兒敗血癥早期診斷上取得較好的效果 (合并靈敏度-0.85,合并特異度-0.83,AUC-0.90,陽(yáng)性后驗(yàn)率-80%,陰性后驗(yàn)率-11%)。

    圖5 nCD64于新生兒敗血癥診斷的后驗(yàn)概率

    該Meta分析在合并靈敏度/特異度時(shí)檢測(cè)出各研究間存在高度異質(zhì)性,筆者從三個(gè)方面探索異質(zhì)性的可能來(lái)源:診斷閾值效應(yīng)、協(xié)變量效應(yīng)、發(fā)表偏倚。研究后表明該Meta分析不存在閾值效應(yīng)和發(fā)表偏倚,診斷標(biāo)準(zhǔn)(細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性敗血癥組、細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性/臨床敗血癥組)是異質(zhì)性的重要來(lái)源,細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性敗血癥組(靈敏度-0.92,特異度-0.86)的診斷精確性是細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性/臨床敗血癥組 (靈敏度-0.82,特異度-0.81)的 3.12 倍。

    該研究納入了出生30 d內(nèi)的725例確診敗血癥新生兒,應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)其中性粒細(xì)胞表面標(biāo)志物CD64(指數(shù)、強(qiáng)度或比例),獲得了良好的診斷準(zhǔn)確性。

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