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    不同劑量適形放療對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者放射性肺損傷及炎癥的影響比較

    2018-05-18 08:33:02李東濤
    實(shí)用醫(yī)藥雜志 2018年5期
    關(guān)鍵詞:全肺低劑量肺癌

    羅 佩,李東濤

    肺癌是病死率較高的惡性腫瘤,非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC) 約占肺癌的85%,超過60%患者確診NSCLC后需接受至少一次放療[1,2]。放療劑量提高肺癌的局部控制并改善生存[3],但亦伴隨正常組織不良反應(yīng)。放射性肺損傷(radiation-induced lung damage,RILD)是肺癌患者接受放療后出現(xiàn)的肺部不良反應(yīng),以肺炎和纖維化為主要表現(xiàn),其發(fā)生率為 2%~37%[4,5]。 目前 RILD尚沒有令人滿意的治療措施,肺功能狀態(tài)關(guān)系到患者的療效和生活質(zhì)量。該研究擬研究放療劑量與RILD的關(guān)系,檢測(cè)炎癥因子表達(dá),現(xiàn)報(bào)告如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料該研究在醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和監(jiān)管下進(jìn)行,所有治療和檢測(cè)均獲得患者及其家屬的知情同意。選擇2017年1月—2017年6月放療科收治入院的接受三維適形放療的NSCLC患者90例。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)組織病理證實(shí)為臨床Ⅰ~Ⅲ期 (美國癌癥研究聯(lián)合會(huì)第6版)的NSCLC;(2)未行手術(shù)切除;(3)放療中無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;(4)放療期間中斷≤1 W。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患者有嚴(yán)重心肺等重要臟器器質(zhì)性疾??;(2)接受放療中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者或癌細(xì)胞嚴(yán)重?cái)U(kuò)散轉(zhuǎn)移;(3)不能適應(yīng)相應(yīng)放療劑量或?qū)Ψ暖熋舾械幕颊摺L蕹龢?biāo)準(zhǔn):放療中斷或失訪,未能嚴(yán)格按照醫(yī)囑進(jìn)行放療。

    根據(jù)患者的放療平均肺劑量(mean lung dose,MLD),將入選的患者隨機(jī)分為低劑量組(10~30 Gy)、中劑量組(31~60 Gy)和大劑量組(>60 Gy)。 患者一般臨床資料比較:三組患者性別、年齡、吸煙史、腫瘤分期、腫瘤病理類型、原發(fā)灶部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、是否合并COPD及基礎(chǔ)肺功能差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (均P>0.05),說明三組患者一般臨床資料均衡,具有可比性。低劑量組有7例患者因劑量不足導(dǎo)致肺癌放療效果不佳而剔除研究,高劑量組有5例患者因不能承受高劑量放療而退出研究。

    1.2 放療方法所有患者行胸部氟-18脫氧葡萄糖正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描(18F-FDG PET/CT,GE Discovery LS,美國)精確放療定位,PET圖像采用CT衰減校正和迭代法重建,并與CT圖像融合。第2天行99Tcm標(biāo)記的大顆粒白蛋白單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)掃描(99Tcm-MAA SPECT,GE Infinia,美國)灌注掃描。將獲取的PET/CT及SPECT三維重建圖像導(dǎo)入Philips Pinnacle3治療計(jì)劃系統(tǒng)。按照PET/CT融合圖像勾畫腫瘤大體靶區(qū)(GTV),所有病例的靶區(qū)勾畫是應(yīng)用目測(cè)法逐層勾畫,包括肺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。在腫瘤大體靶區(qū)的基礎(chǔ)上外擴(kuò) 1.0~1.5 cm 形成計(jì)劃靶區(qū)(PTV)。周圍危及器官包括雙肺(雙肺體積減GTV),同側(cè)肺(同側(cè)肺體積減GTV)及功能肺(SPECT斷層圖像中放射性核素計(jì)數(shù)≥最大放射性強(qiáng)度30%的肺組織)。

    表1 各組患者一般臨床資料比較或n(%)]

    表1 各組患者一般臨床資料比較或n(%)]

    低劑量組(n=23)中劑量組(n=30)高劑量組(n=25) F 或 χ2年齡(歲) 62.8±12.5 65.1±10.5 67.6±13.3 0.970性別(男) 17(73.9%) 23(76.7%) 18(72.0%) 0.159吸煙史(有) 22(95.6%) 28(93.3%) 22(88.0%) 1.060腫瘤分期Ⅰ5(21.7%) 10(33.3%) 9(36.0%) 2.119Ⅱ7(30.4%) 6(20.0%) 4(16.0%)Ⅲ11(47.9%) 14(46.7%) 12(48.0%)病理類型(鱗癌) 10(43.5%) 17(68.0%) 15(60.0%) 1.472原發(fā)灶部位(上中葉) 11(47.8%) 13(52.0%) 16(64.0%) 2.487淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(有) 19(82.6%) 28(93.3%) 18(72.0%) 4.481合并 COPD(有) 9(39.1%) 12(40.0%) 8(32.0%) 0.427 FVC 2.66±0.58 2.77±0.49 2.73±0.56 0.322 FEV1 2.37±0.65 2.14±0.60 2.43±0.48 1.862 FVC/FEV1% 74.92±7.94 73.37±10.89 71.12±11.57 0.823

    由有經(jīng)驗(yàn)的物理師制定三維適形(3D-CRT)計(jì)劃,所有NSCLC患者按照腫瘤大小、范圍和分期給予根治性放療劑量。PTV處方劑量為2.0 Gy/次,5次/W,放療4 W后復(fù)位行后程加速超分割放療:給予 1.4 Gy/次,2 次/d,間隔至少 6 h。 所有放療計(jì)劃執(zhí)行均由腫瘤放療科及物理師評(píng)估,至少90%等劑量曲線包繞至少95%的計(jì)劃靶區(qū)。危及器官限制:雙肺接受20 Gy照射體積占全肺體積百分比<35%,心臟<50 Gy,食管<60 Gy,脊髓<45 Gy[6]。

    1.3 觀察指標(biāo)

    1.3.1 RILD的診斷及發(fā)生率比較 每周記錄患者臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查,治療第4周結(jié)束進(jìn)行CT掃描評(píng)估腫瘤及肺內(nèi)改變。根據(jù)NCI-CTC3.0評(píng)估標(biāo)準(zhǔn):1級(jí):無癥狀,僅影像學(xué)改變;2級(jí):有癥狀,不影響基本日?;顒?dòng);3級(jí):有癥狀,影響基本日?;顒?dòng);4 級(jí):生命威脅,輔助通氣;5 級(jí):死亡[7]。 以評(píng)估2級(jí)以上診斷為RILD。

    1.3.2 放射相關(guān)參數(shù)比較 包括 GTV、PTV、V5、V10、V20、V30 分別是指受到≥5 Gy、10 Gy、20 Gy、30 Gy劑量照射時(shí)的肺體積占全肺總體積的百分比、全肺MLD、患肺MLD和總放射劑量。

    1.3.3 炎癥反應(yīng)檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)放療前、放療后1 W和4 W的血清干擾素誘導(dǎo)蛋白-10(IP-10)、金屬蛋白酶組織抑制蛋白(TIMP-1)、白介素 6(IL-6)和轉(zhuǎn)化生長因子 β(TGF-β) 的表達(dá)。 其中 IP-10、TIMP-1、IL-6 和TGF-β ELISA試劑盒均購自武漢華美生物工程有限公司,所有操作均按照試劑說明書進(jìn)行。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理和分析數(shù)據(jù),對(duì)計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)分布性檢驗(yàn),符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,方差齊組間比較則采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示,組間比較采用 χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 RILD診斷情況與低劑量組比較,中劑量和高劑量組患者RILD發(fā)生率明顯增高,分別是56.7%(14/30)和 76.0(19/25),差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。高劑量組患者 RILD 的發(fā)生率明顯較中劑量組增加,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表 2。

    2.2 放射相關(guān)參數(shù)比較三組患者的GTV和PTV差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。高劑量組患者的全肺V5≥45%、全肺V10≥45%、患肺V5≥71%和患肺V10≥56%比例較中劑量組和低劑量組顯著升高(P<0.05), 而中劑量組和低劑量組的全肺 V5≥45%、全肺V10≥45%、患肺V5≥71%和患肺V10≥56%比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。高劑量組患者的全肺V20≥29%、全肺V30≥19%、患肺V20≥46%和患肺V30≥42%比例較中劑量組和低劑量組顯著升高(P<0.05),且中劑量組患者的全肺 V20≥29%、全肺V30≥19%、患肺 V20≥46%和患肺V30≥42%比例較低劑量組亦明顯增加(P<0.05)。與低劑量組比較,中劑量組和高劑量組的全肺MLD≥17.5 Gy 及患肺 MLD≥23.5 Gy 比例明顯增加 (P<0.05),但中劑量組和高劑量組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 三組患者的 MLD 分別是(21.8±5.2)、(40.0±5.6)和(63.0±2.1) Gy,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 見表 3。

    2.3 炎癥反應(yīng)檢測(cè)與低劑量組比較,中劑量組和高劑量組患者放療后1 W和4 W的血清IP-10和IL-6 均顯著升高(P<0.05);且高劑量組患者放療后1W和4W的血清IP-10和IL-6均較中劑量組患者顯著升高(P<0.05)。中劑量組和高劑量組患者放療后1 W和4 W血清IP-10和IL-6均較治療前基礎(chǔ)值增加(P<0.05),且放療后 4 W 明顯高于放療后1 W(P<0.05)。三組患者治療前基礎(chǔ)值和放療后1 W血清 TIMP-10 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但放療后4 W中劑量組和高劑量組患者血清TIMP-10較基礎(chǔ)值和放療后 1 W 顯著降低(P<0.05),同時(shí)均較低劑量組患者降低(P<0.05)。與低劑量組比較,中劑量組和高劑量組患者放療后1 W和4 W的血清TGF-β 均顯著升高(P<0.05);且高劑量組患者放療后1 W和4 W的血清TGF-β均較中劑量組患者顯著升高(P<0.05)。中劑量組和高劑量組患者放療后1 W和4 W血清TGF-β均較治療前基礎(chǔ)值增加(P<0.05),但放療后 1 W 和放療后 4 W 血清 TGF-β差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 見表 4。

    表2 各組患者RILD評(píng)估及診斷情況

    表3 各組患者放射相關(guān)參數(shù)比較±s或n(%)]

    表3 各組患者放射相關(guān)參數(shù)比較±s或n(%)]

    注:與低劑量組比較,*P<0.05;與中劑量組比較,#P<0.05。

    低劑量組(n=23) 中劑量組(n=30) 高劑量組(n=25) F或χ2 P GTV(cm2) 277±39 283±49 268±57 0.582 0.561 PTV(cm2) 327±75 327±69 323±76 0.026 0.975全肺V5≥45% 5(21.7%) 11(36.7%) 16(64.0%)*# 9.226 0.010 V10≥45% 4(17.4%) 12(40.0%) 18(72.0%)*# 14.784 0.001 V20≥29% 4(17.4%) 13(43.3%)* 20(80.0%)*# 19.161 0.000 V30≥19% 2(8.7%) 10(33.3%)* 15(60.0%)*# 13.967 0.001患肺V5≥71% 10(43.5%) 18(60.0%) 22(88.0%)*# 10.675 0.005 V10≥56% 7(30.4%) 17(56.7%) 22(88.0%)*# 16.514 0.000 V20≥46% 5(21.7%) 15(50.0%)* 19(76.0%)*# 14.108 0.001 V30≥42% 2(8.7%) 13(43.3%)* 18(72.0%)*# 19.689 0.000全肺 MLD≥17.5 Gy 5(21.7%) 30(100.0%)* 25(100.0%)* 55.957 0.000患肺 MLD≥23.5 Gy 3(13.0%) 30(100.0%)* 25(100.0%)* 64.318 0.000 MLD(Gy) 21.8±5.2 40.0±5.6* 63.0±2.1*# 483.808 0.000

    表4 各組患者血清炎癥因子水平比較(±s)

    表4 各組患者血清炎癥因子水平比較(±s)

    注:與低劑量組比較,△P<0.05;與中劑量組比較,▲P<0.05;與基礎(chǔ)值比較,*P<0.05;與放療后 1W 比較,#P<0.05。

    低劑量組(n=23) 中劑量組(n=30) 高劑量組(n=25) F P IP-10(pg/mL)基礎(chǔ)值 246.8±29.0 247.3±33.5 254.7±21.6 0.598 0.553放療后 1 W 253.5±27.7 440.4±34.6*△ 465.8±52.2*△▲ 207.576 0.000放療后 4 W 354.7±48.8# 488.7±103.6*#△ 551.4±66.9*#△▲ 38.371 0.000 TIMP-1(ng/mL)基礎(chǔ)值 1.28±0.24 1.14±0.30 1.26±0.32 1.888 0.158放療后 1 W 1.15±0.28 1.09±0.28 1.11±0.25 0.255 0.775放療后 4 W 1.10±0.28 0.97±0.18*#△ 0.86±0.07*#△▲ 9.384 0.000 IL-6(pg/mL)基礎(chǔ)值 12.5±2.8 12.8±4.1 13.9±3.5 1.106 0.336放療后 1 W 13.5±3.0 33.2±2.8*△ 35.4±3.9*△▲ 333.963 0.000放療后 4 W 13.0±2.6 27.2±8.6*#△ 31.8±5.1*#△▲ 59.339 0.000 TGF-β(pg/mL)基礎(chǔ)值 4.80±1.20 4.47±1.32 4.14±1.55 1.367 0.261放療后 1 W 4.39±1.49 5.51±1.14*△ 6.22±1.21*△▲ 12.549 0.000放療后 4 W 4.48±1.37 5.17±0.95*△ 5.87±1.22*△▲ 8.493 0.000

    3 討論

    該研究發(fā)現(xiàn)放療劑量的增加,患者的全肺V5≥45%、全肺 V10≥45%、全肺 V20≥29%、全肺V30≥19%、患肺 V5≥71%、患肺 V10≥56%、患肺V20≥46%和患肺V30≥42%比例依次升高。與低劑量組比較,中劑量組和高劑量組的全肺MLD≥17.5 Gy 及患肺 MLD≥23.5 Gy 比例明顯增加,但中劑量組和高劑量組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。放療劑量增加導(dǎo)致血清炎癥因子 IP-10、IL-6和 TGF-β升高而TIMP-1降低。

    RILD是肺癌患者胸部放療最重要的劑量限制性因素,表現(xiàn)為放射性肺炎(radiation pneumonitis,RP)和肺纖維化,并與患者年齡、吸煙史、治療前肺功能(FEV1/FVC%)、腫瘤位置、是否手術(shù)、聯(lián)合化療等相關(guān)[7]。 該研究入選的三組患者年齡分別是(62.8±12.5)、(65.1±10.5)和(67.6±13.3)歲,而年齡≥60 歲是RILD發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素之一,其風(fēng)險(xiǎn)是<60歲患者的 2.73倍[8]。 低劑量組、中劑量組和高劑量組 患者 RILD 發(fā)生率分別是 17.4%(4/23)、56.7%(14/30)和 76.0%(19/25),提示高劑量放療是引起RILD的關(guān)鍵因素。

    RILD發(fā)生的程度與超過肺放射性耐受量的肺體積大小有著非常密切的關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn),全肺及患肺的 V5、V10、V20、V30 與 RILD 的發(fā)生率呈線性相關(guān)[3]。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院對(duì)接受三維適形放射治療的107例局部晚期NSCLC進(jìn)行劑量學(xué)參數(shù)與RP發(fā)生的相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)V5、V13、V15、V20、V30和MLD均與RP的發(fā)生有很強(qiáng)的相關(guān)性,其中 V20、V25 和 MLD 相關(guān)性最強(qiáng)[9]。 Wang等[10]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)V5≤42%時(shí),≥3級(jí) RP的發(fā)生率是3%;V5>42%則RP發(fā)生率顯著提高為38%,認(rèn)為V5是RP最有意義的評(píng)估參數(shù)。該研究發(fā)現(xiàn),三組患者的 MLD 分別是(21.8±5.2)、(40.0±5.6)和(63.0±2.1) Gy,放療劑量的增加,患者的全肺V5≥45%、全肺 V10≥45%、全肺 V20≥29%、全肺V30≥19%、患肺 V5≥71%、患肺 V10≥56%、患肺V20≥46%和患肺V30≥42%比例依次升高,RILD的發(fā)生率依次增加。

    RILD是肺組織內(nèi)炎性細(xì)胞(淋巴細(xì)胞)趨化和炎性因子釋放介導(dǎo)的急性自發(fā)性免疫反應(yīng),與肺泡Ⅱ型細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷關(guān)系密切。大量研究發(fā)現(xiàn),肺部組織受放射線照射后肺泡巨噬細(xì)胞分泌和釋放大量炎癥因子,包括TGF-β、腫瘤壞死因子-α、IL-1、IL-6、IL-8 和纖維連接素等[11]。 該研究發(fā)現(xiàn)放療劑量增加導(dǎo)致血清炎癥因子IP-10、IL-6和TGF-β升高而TIMP-1降低。IP-10是單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞在干擾素-γ的刺激下分泌的募集中性粒細(xì)胞的細(xì)胞因子[1,12],而 TIMP-1 是慢性炎癥性肺部疾病中表達(dá)上調(diào)以抑制肺纖維化反應(yīng)的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制蛋白[13]。

    TGF-β是對(duì)肺組織纖維化起關(guān)鍵作用的促纖維細(xì)胞生長因子,低至0.5 Gy的電離輻射即可誘導(dǎo)TGF-β釋放。Wang等[14]的研究發(fā)現(xiàn)RP與對(duì)照組患者在放療前、放療開始后2 W、4 W和放療結(jié)束時(shí)血漿TGF-β水平均無明顯變化,但在放療后4 W將TGF-β水平與放療前水平的比值定為2.0,其預(yù)測(cè)RP的敏感性和特異性分別為66.7%和95.0%。Wang等的交叉效度研究[15]則發(fā)現(xiàn) MLD、放療前IL-8水平和TGF-β1放療后2 W/放療前比值是預(yù)測(cè)RILD的風(fēng)險(xiǎn)因素。Arpin等的研究則提出血清IL-6水平的改變與RP的預(yù)后相關(guān)[16],這與該研究一致。

    綜上所述,高劑量的放療可明顯增加NSCLC患者發(fā)生RILD的風(fēng)險(xiǎn),可能與V5、V10、V20、V30和MLD升高有關(guān),同時(shí)激活肺部炎癥反應(yīng)和纖維化,釋放相應(yīng)的炎癥因子。

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