系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者胎兒臍動(dòng)脈血流彩色多普勒超聲對(duì)早產(chǎn)的監(jiān)測(cè)作用

王曉東 陳冬瑩 田媛媛 王竹 馮潔玲 詹雁峰 梁柳琴 詹鐘平

1廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲科（廣州 510405）；中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 2風(fēng)濕免疫科，3超聲科，4婦產(chǎn)科（廣州 510080）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種好發(fā)于育齡期女性的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，隨著診療技術(shù)的不斷提高，SLE患者妊娠生育意愿大大加強(qiáng)，但是妊娠丟失、早產(chǎn)、新生兒低體重、新生兒感染等風(fēng)險(xiǎn)較正常孕婦明顯增加［1］。早產(chǎn)是引起新生兒呼吸窘迫綜合征和新生兒死亡的重要原因，早產(chǎn)還可以導(dǎo)致腦癱、智力障礙、失明和失聰?shù)葒?yán)重的后遺癥，這些都給家庭和社會(huì)帶來嚴(yán)重的負(fù)面影響［2］。近年來，已有報(bào)道證實(shí)胎兒臍動(dòng)脈血流彩色多普勒超聲可用于監(jiān)測(cè)正常妊娠人群的胎兒不良妊娠結(jié)局［3-4］，但缺乏在SLE中的研究。本文的創(chuàng)新之處在于系統(tǒng)性研究SLE患者早產(chǎn)的發(fā)生情況，并探討胎兒臍動(dòng)脈血流彩色多普勒超聲這一無創(chuàng)監(jiān)測(cè)手段對(duì)指導(dǎo)SLE孕婦分娩時(shí)機(jī)的作用，將具有重要的公共衛(wèi)生和臨床指導(dǎo)意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 回顧性分析2012-2017年于中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院的活胎分娩的SLE合并妊娠患者160例。SLE患者的診斷符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）SLE分類標(biāo)準(zhǔn)［5］。

1.2 收集患者的資料 人口學(xué)特征，妊娠母親實(shí)驗(yàn)室檢查［包括血常規(guī)、尿常規(guī)、抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗β2GP-1抗體、補(bǔ)體C3和C4、抗核抗體、抗dsDNA抗體、抗SSA、抗SSB抗體］。SLE疾病活動(dòng)度采用妊娠期系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEPDAI）進(jìn)行評(píng)估，分別于孕早期、孕中期、孕晚期進(jìn)行病情評(píng)估，取SLEPDAI最高值作為該次妊娠的疾病活動(dòng)度。SLEPDAI＞4定義為孕期疾病活動(dòng)。

1.3 胎兒臍動(dòng)脈血流彩色多普勒超聲檢查 采集妊娠28～34周的胎兒臍動(dòng)脈血流彩色多普勒超聲檢查結(jié)果。采用GE Voluson E8型彩色多普勒超聲診斷儀，二維凸陣探頭，頻率2～5 MHz。選取游離段臍帶長軸切面進(jìn)行臍動(dòng)脈血流頻譜測(cè)定，避免在胎兒呼吸樣運(yùn)動(dòng)時(shí)測(cè)量，調(diào)節(jié)取樣門大小，多普勒角度與聲束夾角＜30°，測(cè)量頻譜輪廓清晰的波形。彩超參數(shù)S/D為臍動(dòng)脈收縮期末最大血流速度/舒張期末血流速度；同時(shí)記錄搏動(dòng)指數(shù)（PI）和阻力指數(shù)（RI）。

1.4 定義 早產(chǎn)指≥孕28周至＜孕37周間分娩。早產(chǎn)原因分為自發(fā)性早產(chǎn)，未足月胎膜早破早產(chǎn)（preterm premature rupture of membranes，PPROM）以及治療性早產(chǎn)，后者指因妊娠并發(fā)癥或合并癥而需要提前終止妊娠?；顒?dòng)性狼瘡腎炎指尿蛋白增加、血尿、伴低蛋白血癥或低補(bǔ)體血癥。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料描述用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。診斷試驗(yàn)采用描繪受試者運(yùn)算特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線，同時(shí)選擇最佳截?cái)帱c(diǎn)，計(jì)算最佳截點(diǎn)時(shí)敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值。檢驗(yàn)結(jié)果均以P＜0.05示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 SLE患者妊娠時(shí)平均年齡為（29.7±3.7）歲（20～37歲），共有45例為妊娠期初發(fā)SLE，115例為妊娠前確診SLE。在160例SLE孕婦中，43例為首次妊娠，117例為2次或以上妊娠。93例既往有不良妊娠結(jié)局，包括46例妊娠丟失，28例早產(chǎn)，16例胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，11例胎兒宮內(nèi)窘迫。

2.2 早產(chǎn)的發(fā)生情況及原因 160例活胎分娩中，76例（47.5%）未出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局，52例（32.5%）發(fā)生早產(chǎn)。14例（26.9%）早產(chǎn)發(fā)生在孕34周以前，38例（73.1%）早產(chǎn)發(fā)生在孕34周及以后。早產(chǎn)原因依次為治療性早產(chǎn)（30例）、自發(fā)性早產(chǎn)（12例）和PPROM（10例）。治療性早產(chǎn)的原因分別是SLE中重度活動(dòng)22例，子癇前期9例，胎兒宮內(nèi)窘迫4例，前置胎盤2例，胎盤早剝1例，羊水過少1例。在30例治療性早產(chǎn)的患者中，22例出現(xiàn)上述單一原因，7例出現(xiàn)2種原因，1例合并出現(xiàn)3種原因。

2.3 早產(chǎn)兒結(jié)局 SLE早產(chǎn)患者的平均孕周為（34.7±2.8）周（29～36.9周），早產(chǎn)兒平均出生體質(zhì)量為（2 214.5±687.5）g（800.0～3 200.0 g）。早產(chǎn)兒死亡2例，均為孕周＜34周的早產(chǎn)兒，其中1例為29周早產(chǎn)兒合并室間隔缺損，產(chǎn)后出現(xiàn)重度窒息死亡，另1例為32周早產(chǎn)兒因新生兒肺炎合并呼吸衰竭死亡。

2.4 早產(chǎn)組的臨床特征 與未發(fā)生胎兒不良妊娠結(jié)局的足月產(chǎn)組（以下簡(jiǎn)稱足月產(chǎn)組）相比，發(fā)生早產(chǎn)的SLE母親孕期處于病情活動(dòng)的比例、活動(dòng)性狼瘡腎炎發(fā)生率、血小板減少發(fā)生率較高（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，早產(chǎn)組患者的抗ds?DNA陽性率、抗SSA抗體陽性率、抗心磷脂抗體陽性率、低補(bǔ)體血癥發(fā)生率均高于足月產(chǎn)組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.5 胎兒臍動(dòng)脈血流彩色多普勒超聲檢查 早產(chǎn)組與足月產(chǎn)組檢查孕周接近［（31.4±1.9）周vs.（32.0 ± 1.7）周，P=0.7］。足月產(chǎn)組的PI、RI、S/D均高于早產(chǎn)組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.6 胎兒臍動(dòng)脈血流彩色多普勒超聲參數(shù)對(duì)早產(chǎn)的監(jiān)測(cè)作用 本診斷實(shí)驗(yàn)的ROC曲線見圖1。PI、RI、S/D三個(gè)不同多普勒參數(shù)的曲線下方面積均＞0.5，提示胎兒臍動(dòng)脈血流彩色多普勒超聲可監(jiān)測(cè)SLE妊娠患者的早產(chǎn)。通過ROC曲線計(jì)算可得到不同參數(shù)的最佳截點(diǎn)，在三個(gè)參數(shù)的最佳截活動(dòng)是SLE孕婦治療性早產(chǎn)的主要原因［10］。本研究提示早產(chǎn)兒病死率為3.8%，均發(fā)生于孕34周內(nèi)的早產(chǎn)兒，這表明早產(chǎn)兒死亡與孕周密切相關(guān)。本研究中發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)組的SLE孕婦妊娠期病情活動(dòng)（包括SLEPDAI、活動(dòng)性狼瘡腎炎、血小板減少）以及免疫學(xué)異常（包括抗dsDNA抗體陽性、抗SSA抗體陽性、抗心磷脂抗體陽性、低補(bǔ)體血癥）發(fā)生率高于足月產(chǎn)組。因此為減少早產(chǎn)的發(fā)生，改善SLE點(diǎn)計(jì)算出的敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值見表3。

表1 SLE合并妊娠患者早產(chǎn)組與足月產(chǎn)組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical manifestations between SLE pregnancies with and without preterm birth

表2 兩組胎兒臍動(dòng)脈血流彩色多普勒超聲參數(shù)的比較Tab.2 Comparison of fetal umbilical artery doppler index between SLE pregnancies with and without preterm birth±s

表2 兩組胎兒臍動(dòng)脈血流彩色多普勒超聲參數(shù)的比較Tab.2 Comparison of fetal umbilical artery doppler index between SLE pregnancies with and without preterm birth±s

參數(shù)PI RI S/D早產(chǎn)組（n=52）0.9±0.3 0.7±0.2 2.8±0.6無不良結(jié)局組（n=76）0.8±0.2 0.6±0.2 2.5±0.5 P值0.01 0.004 0.001

表3 臍動(dòng)脈彩色多普勒超聲對(duì)監(jiān)測(cè)SLE早產(chǎn)的診斷實(shí)驗(yàn)Tab.3 Sensitivity，specificity，positive predictive value and negative predictive value of the ultrasound index for prediction preterm birth in SLE%

圖1 胎兒臍動(dòng)脈血流彩色多普勒超聲參數(shù)的ROC曲線Fig.1 Receiver Operating Characteristic（ROC）curves of umbilical artery Doppler in the prediction of for preterm birth

3 討論

本研究中SLE合并妊娠的早產(chǎn)發(fā)生率為32.5%，與國外報(bào)道的SLE妊娠患者的早產(chǎn)發(fā)生率接近［6-7］，但明顯高于我國健康孕婦的早產(chǎn)發(fā)生率（7.0%）［8］，因此應(yīng)積極關(guān)注SLE妊娠患者的早產(chǎn)問題。本研究提示SLE患者早產(chǎn)發(fā)生原因與健康孕婦不同。健康孕婦早產(chǎn)發(fā)生的首要原因是PPROM，其次為治療性早產(chǎn)和自發(fā)早產(chǎn)［9］，而本研究提示SLE患者早產(chǎn)的首要原因是治療性早產(chǎn)，其次為自發(fā)性早產(chǎn)和PPROM。胎盤缺血性疾病是正常孕婦治療性早產(chǎn)的主要原因，而狼瘡病情妊娠預(yù)后，妊娠前應(yīng)達(dá)到病情穩(wěn)定［11］，妊娠期間應(yīng)由風(fēng)濕免疫科和產(chǎn)科醫(yī)生進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，一旦出現(xiàn)病情活動(dòng)情況及時(shí)調(diào)整治療方案，盡可能延長孕周。

SLE的病理學(xué)基礎(chǔ)是血管炎，可引起胎盤血管炎性壞死、血管腔內(nèi)血栓形成，進(jìn)而導(dǎo)致胎盤缺血灌注不良，使SLE孕婦早產(chǎn)發(fā)生率增加［12］。臍動(dòng)脈血流變化可以反映血管阻力情況，在正常情況下隨胎兒發(fā)育，胎盤逐漸增大成熟，胎盤內(nèi)血管以及母體妊娠子宮血液循環(huán)的動(dòng)脈/靜脈逐漸增多、增粗，胎盤外周阻力下降，使臍動(dòng)脈在舒張期時(shí)仍能維持足夠的血流以滿足胎兒的血供，因此正常妊娠臍動(dòng)脈血流PI、RI、S/D值隨著孕周增大而逐漸降低［13-14］，在臨床上若PI、RI、S/D不按規(guī)律下降，或反而升高，則提示胎兒發(fā)育可能存在異常［15］。本研究結(jié)果提示SLE早產(chǎn)組臍動(dòng)脈血流S/D比值、PI、RI均高于足月產(chǎn)組，因此臍動(dòng)脈血流彩色多普勒超聲是監(jiān)測(cè)SLE妊娠早產(chǎn)發(fā)生的重要無創(chuàng)手段。本研究中，臍動(dòng)脈血流彩色多普勒超聲三個(gè)參數(shù)的特異性高，可達(dá)80%以上，臨床上應(yīng)對(duì)PI＞1.0或RI＞0.7或S/D＞2.8的患者密切監(jiān)測(cè)，是監(jiān)測(cè)孕晚期胎兒生長狀況的有效手段，可用于指導(dǎo)分娩時(shí)機(jī)。

綜上所述，SLE妊娠早產(chǎn)發(fā)生率較高。SLE患者妊娠期間疾病活動(dòng)、血清學(xué)異?？稍黾覵LE妊娠發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。臍動(dòng)脈血流多普勒超聲檢查可作為SLE患者孕晚期的無創(chuàng)監(jiān)測(cè)手段，對(duì)指導(dǎo)分娩時(shí)機(jī)有重要的臨床意義。

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