復方甘草合劑致藥品不良反應70例文獻分析

馬 聰，巢家碩，馬佩杰(.南昌大學第一臨床醫(yī)學院，江西 南昌 33003；.寶雞市中心醫(yī)院藥劑科，陜西 寶雞 7008)

復方甘草合劑又名棕色合劑，是歷版《中華人民共和國藥典》收載的口服液體制劑品種，為非處方藥[1-2]。因其祛痰、鎮(zhèn)咳療效顯著，副作用小，患者購買和使用比較方便，該藥的臨床應用十分廣泛[3]。近年來，復方甘草合劑致藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)的報道日益增多。為了更安全、有效地使用藥品，本研究通過檢索數(shù)據(jù)庫，收集復方甘草合劑致ADR的文獻及原始病例報告進行統(tǒng)計分析，探討其致ADR的發(fā)生特點、規(guī)律及機制，提示臨床重視其的ADR，促進臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫，以“復方甘草合劑”為主題詞，對1989—2016年發(fā)表的題名、摘要、關鍵詞及全文包含主題詞的文獻進行檢索并查閱全文。

1.2 方法

按納入及排除標準對檢索到的相關文獻進行篩選。納入選標準：1989—2016年使用含復方甘草合劑發(fā)生ADR的文獻和病例分析。排除標準：剔除與該藥無關的文獻；重復的文獻；報紙、會議論文集；其他與該藥致ADR無關的文獻。共入選有效ADR文獻39篇，涉及70例患者。提取入選文獻的相關信息，對發(fā)生ADR患者的年齡、性別、用藥劑量，ADR發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)及轉歸等進行歸納、統(tǒng)計和分析。

2 結果

2.1 發(fā)生ADR患者的年齡與性別分布

70例使用復方甘草合劑發(fā)生ADR的患者中，男性46例(占65.71%)，女性22例(占31.43%)；年齡1 d～89歲；年齡和性別均不詳2例(占2.86%)，見表1。

表1 發(fā)生ADR患者的年齡與性別分布Tab 1 Distribution of gender and age in ADR cases

注：“—”表示無相關數(shù)據(jù)

Note：“—” means no data available

2.2 ADR發(fā)生時間與用藥劑量分布

70例使用復方甘草合劑發(fā)生ADR的患者中，常規(guī)量用藥27例(占38.57%)，超劑量用藥39例(占55.71%)；ADR多發(fā)生于用藥后<10 min，其次為用藥>7 d，見表2。

表2 ADR發(fā)生時間與用藥劑量分布 Tab 2 Distribution of occurrence time and drug dose of ADR

注：“—”表示無相關數(shù)據(jù)

Note：“—” means no data available

2.3 ADR的臨床表現(xiàn)及轉歸

70例使用復方甘草合劑發(fā)生ADR的患者中，除1例發(fā)生血小板計數(shù)降低者死亡外，其余69例均好轉；ADR最主要的臨床表現(xiàn)為中毒，其次為成癮、皮疹，見表3。

表3 ADR的臨床表現(xiàn)分布 Tab 3 Clinical manifestations and prognosis

3 討論

3.1 發(fā)生ADR患者的年齡及性別

由表1可見，發(fā)生ADR的男性病例數(shù)高于女性，其原因尚待進一步探討。從患者年齡分析，ADR可發(fā)生于各年齡段，但以<10、20～<30及≥60歲這3個年齡段患者所占比例較高。(1)<10歲患者19例(占27.14%)，所占比例最大，說明兒童是ADR易發(fā)人群。兒童是呼吸系統(tǒng)疾病的易患人群，且兒童的組織器官發(fā)育不成熟，對藥物耐受力低，故其比成人更易發(fā)生ADR；同時，我國兒童用藥品種少、劑型小及規(guī)格少，不能滿足兒童用藥需求，只能使用成人的品種、規(guī)格替代，這也是兒童發(fā)生ADR的誘發(fā)因素之一[4]。(2)20～<30歲患者13例(占18.57%)，所占比例居第2位。因社會不良風氣的影響，一些吸毒人員利用復方甘草合劑所含阿片的中樞性神經(jīng)興奮作用，以替代毒品，超劑量、超適應證、長期大量使用該藥。(3)≥60歲老年患者12例(占17.14%)，所占比例居第3位。老年人免疫功能低下，所患慢性疾病增多，同時服用幾種藥物的現(xiàn)象較普遍，藥物間的相互作用會增加ADR。以上提示：不同個體對藥物的代謝是不同的，應根據(jù)患者的生理、病理特點選用藥物，實施個體化給藥[5]。同時，應加強藥物管理，防止藥物濫用。

3.2 ADR涉及用藥劑量及ADR發(fā)生時間

(1)用藥劑量：復方甘草合劑的說明書規(guī)定用法與用量為1次10 ml，1日3次，但表2顯示，70例患者中，39例(占55.71%)單次用藥劑量為15～60 ml不等，均超出藥品說明書規(guī)定的單次用藥劑量。這是因為患者用藥存在一定誤區(qū)，認為復方甘草合劑主要是中藥成分，而中藥無毒副作用，故常采用盲目加大劑量來提高療效[4]。單次用藥劑量過大，可導致機體無法有效代謝藥物而發(fā)生ADR。由此可見，ADR的發(fā)生與單次用藥劑量過大有關，即劑量越大，越容易發(fā)生ADR。因此，應規(guī)范藥物應用管理，嚴格按照醫(yī)師、藥師的用藥交代或藥品說明書規(guī)定的用法與用量使用，不可超劑量使用。本研究中還發(fā)現(xiàn)個別醫(yī)師存在處方超劑量用藥的行為[6]，應引起臨床的警惕。(2)ADR發(fā)生時間：ADR可發(fā)生在任何時間段，但用藥后<10 min發(fā)生的ADR病例數(shù)最多，為35例(占50.00%)，所占比例最大，說明使用復方甘草合劑后很短時間內(nèi)就會發(fā)生ADR，提示用藥后要嚴密觀察，特別是用藥后1 h內(nèi)需要醫(yī)務人員進行監(jiān)護。其次為用藥后>7 d，為20例(占28.57%)，說明用藥時間越長，越容易發(fā)生ADR，提示該藥不可長時間使用。

3.3 ADR的臨床表現(xiàn)與轉歸

由表3可見，復方甘草合劑致ADR的臨床表現(xiàn)多種，較嚴重的ADR有速發(fā)型過敏反應及過敏性休克、成癮性、雙硫侖樣反應、中毒及低血鉀等，共69例(占98.57%)，經(jīng)過停藥、治療或搶救均好轉；最嚴重的為1例死亡病例。

3.3.1 死亡：其他69例患者多出現(xiàn)皮疹、頭暈、呼吸困難及胸悶、氣短等癥狀，較易被患者和醫(yī)務人員發(fā)現(xiàn)、甄別，所以能很快被發(fā)現(xiàn)，及時處理后好轉。但對于一些較為隱匿、不直觀的損害，患者和醫(yī)務人員都不易察覺，極易造成嚴重后果。復方甘草合劑中的某種或者幾種成分可作為半抗原與血漿蛋白或血小板蛋白質(zhì)結合成全抗原，產(chǎn)生相應抗體，激活補體，損傷血小板，從而造成血小板計數(shù)降低[7]，而血小板計數(shù)降低較為隱匿。本研究中，有1例患者(占1.43%)因血液系統(tǒng)損害導致血小板計數(shù)降低繼發(fā)腦出血死亡，說明復方甘草合劑的其他器官損害可能是一過性的或者是急性的，而血液系統(tǒng)損害則可能是進行性且不可逆的。提示血液異?；颊邞饔脧头礁什莺蟿遗R床應密切監(jiān)測患者血小板計數(shù)變化情況。

3.3.2 速發(fā)型過敏反應及過敏性休克：速發(fā)型過敏反應為抗原與肥大細胞及嗜堿性粒細胞上的特異性免疫球蛋白E結合，使肥大細胞及嗜堿性粒細胞活化，釋放一系列活性物質(zhì)，從而出現(xiàn)一系列臨床癥狀[3]，主要表現(xiàn)為胸悶、氣短、呼吸困難、出冷汗、面色蒼白、脈細速及血壓下降等，若患者過敏反應嚴重或搶救不及時可因過敏性休克迅速死亡[2]。藥物致速發(fā)型過敏反應及過敏性休克的發(fā)生不可預測，與藥物的劑量大小無關，發(fā)生后如不及時搶救，極易導致患者死亡[8]。另據(jù)文獻報道，10%的藥物過敏性休克發(fā)生在用藥后>30 min[9]。但本研究結果顯示，70例發(fā)生ADR的患者中，8例(占11.42%)速發(fā)型過敏反應及過敏性休克均發(fā)生于用藥后<10 min，嚴重而迅速。而復方甘草合劑作為非處方藥，患者多自行購買后回家服用，一旦發(fā)生速發(fā)型過敏反應或過敏性休克容易延誤搶救，造成不良后果。因此，患者用藥特別是首次用藥需在醫(yī)務人員的監(jiān)護下進行，防止過敏性休克的發(fā)生。

3.3.3 低血鉀：復方甘草合劑含有甘草流浸膏，甘草流浸膏的主要成分為甘草酸，甘草酸水解后生成甘草次酸和葡萄糖醛酸，甘草次酸的化學結構式和皮質(zhì)酮相似，呈現(xiàn)去氧皮質(zhì)酮樣作用，影響水、電解質(zhì)代謝，使水鈉潴留，鉀排泄增多，導致低血鉀[10]。研究結果還證明甘草有醛固酮樣作用，長期或過量使用可產(chǎn)生氣喘、水腫及頭疼，甚至導致水鈉潴留，并發(fā)高血壓等一系列ADR，嚴重者可致患者死亡[11]。70例患者中，5例(占7.14%)出現(xiàn)低血鉀癥狀，且均使用藥物>7 d。提示不可長期使用復方甘草合劑，確需長期使用時必須監(jiān)測血鉀水平，及時補鉀。

3.3.4 成癮性：復方甘草合劑含有復方樟腦酊，復方樟腦酊中所含的阿片有惡心嘔吐、心動過速、便秘、尿潴留及呼吸抑制等不良反應，長期服用可造成藥物耐受與成癮，停藥或減量后出現(xiàn)戒斷癥狀[12-13]。因此，該藥不能長期大量服用。70例患者中，14例(占20.00%)出現(xiàn)成癮性，均為長期大量服用，其中1例患者從5歲開始服用該藥長達10年。由此可見，發(fā)生成癮性與藥物大劑量使用較長時間有一定關系。提示，應避免長期、大量使用復方甘草合劑；兒童生理、病理情況特殊，當出現(xiàn)咳嗽、痰多等癥狀時，為防止產(chǎn)生藥物依賴性，一般不用阿片類鎮(zhèn)咳劑，如復方甘草合劑，可使用小兒消積止咳口服液、小兒百部止咳口服液等，后者療效確切、ADR少，劑型也更為適合[14]；確因治療需要時，對缺乏自主行為能力的兒童及老人應加強對其用法與用量的監(jiān)控[15]。

3.3.5 雙硫侖樣反應：復方甘草合劑含有少量乙醇，進入體內(nèi)的乙醇在乙醇脫氫酶的作用下氧化為乙醛，乙醛經(jīng)過乙醛脫氫酶的作用分解為二氧化碳和水，但在使用咪唑類衍生物及頭孢菌素類藥物期間服用含乙醇類藥物，咪唑類衍生物及頭孢菌素類藥物結構中含有甲硫四氮唑側鏈，可抑制乙醛脫氫酶的活性，使血中乙醛聚集，導致雙硫侖樣反應發(fā)生，表現(xiàn)為全身潮紅、惡心嘔吐、心悸、胸悶、頭疼、呼吸困難及休克等癥狀，其嚴重程度與用藥劑量及用藥時間成正比，并具有持續(xù)性，處理不及時可引起猝死[16-17]。70例患者中，6例(占8.57%)因聯(lián)合用藥出現(xiàn)雙硫侖樣反應。提示醫(yī)師在診療過程中，應仔細詢問患者用藥史、過敏史及飲酒習慣，嚴格掌握適應證、配伍禁忌及注意事項，合理選用藥物，杜絕可誘發(fā)雙硫侖樣反應藥物的相互配伍。

3.3.6 兒童誤服與中毒：阿片作用于延腦孤束核的阿片受體，在抑制咳嗽中樞的同時，對延髓呼吸中樞有選擇性抑制作用，阿片中毒表現(xiàn)為紫紺、瞳孔縮小、昏迷及呼吸抑制等[18]。70例患者中，兒童中毒19例(占27.14%)，其中因誤服中毒8例(占兒童中毒總病例數(shù)的42.11%)。兒童處于生長發(fā)育階段，各臟器功能發(fā)育不完善且代謝緩慢，正常用量下一些在成人中不易出現(xiàn)的有害反應卻很容易在兒童中出現(xiàn)，兒童極易發(fā)生ADR。一旦發(fā)生ADR，多較嚴重[19]，這是兒童中毒甚至發(fā)生昏迷的原因。兒童誤服中毒主要是家長對藥物的使用、保管不當及用藥錯誤造成的。誤服藥物給兒童身心帶來嚴重傷害，也給家庭及社會帶來經(jīng)濟負擔。預防兒童藥物中毒與誤服，必須做好家庭用藥的日常管理，將藥物放置于兒童不宜拿取之處，謹慎保管，避免兒童誤服或過量服用；在對兒童用藥時，應掌握藥物的作用和不良反應，嚴格按照小兒用藥指征和劑量用藥。

3.4 ADR與患者的過敏史

70例患者中，僅18例(占25.71%)對過敏史有明確記錄或追問記錄，其余52例(占74.29%)均無任何過敏史或ADR史記錄，所以無法進行ADR與患者過敏史相關性的分析，說明復方甘草合劑致ADR并沒有引起醫(yī)師、藥師及患者的重視。提示醫(yī)護人員應加大宣傳力度，向患者介紹藥物作用的同時，要特別介紹藥物的ADR知識，提高患者對ADR的自我辨別能力，使患者及時反饋用藥過程中的ADR，以便醫(yī)師及時采取措施，防止ADR產(chǎn)生嚴重不良后果；同時，可讓患者知曉其對此類藥物的過敏史，提高患者及其家屬對ADR的關注度，提醒過敏體質(zhì)的患者再次發(fā)生ADR的概率較高，今后應慎用此類藥物，避免再次使用而誘發(fā)ADR；醫(yī)師在為患者選擇藥物前應仔細詢問患者過敏史，曾有過敏史的患者應慎用或禁用此類藥物，以減少ADR的發(fā)生[20]。

3.5 ADR與藥物管理及用藥指導

2015年5月1日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局、公安部和國家衛(wèi)生計生委聯(lián)合發(fā)布公告，將含可待因的復方口服液體制劑(包括口服溶液劑、糖漿劑)列入第二類精神藥品管理目錄。而復方甘草合劑也是復方口服液體制劑，所含復方樟腦酊中的阿片同樣具有一定的成癮性。其為非處方藥，患者可在藥店自行購買，購買頻次和數(shù)量不能依法控制，極易因重復用藥、超劑量用藥、長期用藥及超說明書用藥而導致ADR。因此，建議將《中華人民共和國藥典》及《中國醫(yī)院制劑規(guī)范》中含復方樟腦酊類藥物參照含可待因的復方口服液體制劑的管理辦法，列入第二類精神藥品管理目錄，或納入處方藥，以加強管理。醫(yī)師、藥師應給予患者正確的用藥指導：(1)明確提示患者該藥含有乙醇，對乙醇過敏者禁用；(2)在咳嗽伴細菌感染需要聯(lián)合應用頭孢菌素類藥物時，指導患者使用其他不含乙醇的止咳化痰藥物，防止發(fā)生雙硫侖樣反應；(3)患者使用其他與此類藥物有相同成分的藥物時，如《中國醫(yī)院制劑規(guī)范》中收載的棕銨合劑[21]也含有甘草流浸膏與復方樟腦酊，應提示患者注意類似ADR的發(fā)生。

3.6 ADR的預防與監(jiān)測

口服給藥容易被患者接受，故其使用普遍，引發(fā)的ADR常為胃腸道反應，嚴重的ADR相對較少是口服給藥的特點[22]。但復方甘草合劑口服后出現(xiàn)較多嚴重的ADR甚至死亡病例，與其他口服藥物的給藥特點完全不相符。因此，應加強用藥監(jiān)護，告知患者該藥可能出現(xiàn)的常見ADR和嚴重的ADR，使患者及時識別ADR的發(fā)生，及時采取措施，以防止嚴重的ADR發(fā)生。醫(yī)務人員應提高對該藥所致ADR特別是過敏性休克的警覺性、預見性、判斷能力和應急搶救能力，隨時做好過敏性休克的應急處理準備，一旦發(fā)生ADR，立即停藥并采取相應的措施處理；加強用藥監(jiān)測，特別是血鉀及血小板水平的監(jiān)測，防止因發(fā)現(xiàn)不及時造成嚴重后果。

綜上所述，復方甘草合劑致ADR的發(fā)生與用藥時間長短、單次用藥劑量及患者年齡等因素有關，且在臨床使用中存在明顯的難以預測的潛在危險性，有必要加強對其的管理和安全性監(jiān)測，尤其是對兒童、老年患者的用藥監(jiān)測。臨床應嚴格按照藥品說明書用藥，醫(yī)務人員應高度重視發(fā)生相關ADR的影響因素，重視臨床合理用藥，減少ADR的發(fā)生，保障用藥安全。

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