托吡酯與左乙拉西坦用于小兒癲癇添加治療的臨床療效研究

肖琴，何海蘭，陳星濤

(1.四川省成都市婦女兒童中心醫(yī)院PICU，四川 成都 610014；2.四川省人民醫(yī)院兒科，四川 成都 610072；3.重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院兒科，重慶 巴南 401320)

癲癇是第二大神經(jīng)系統(tǒng)疾病，人群患病率為0.5%～0.8%，其中約60%癲癇患者是于兒童期起病[1-2]。20%～30%的癲癇患兒經(jīng)抗癲癇藥物(anti-epileptic drugs，AED)治療后，仍無法達(dá)到臨床控制，即難治性癲癇(refractory epilepsy，RE)[3-5]。研究表明在已有用藥基礎(chǔ)上添加其他AED治療有利于提高有效率，然而多種AED聯(lián)合治療改善療效同時(shí)，同時(shí)可能對(duì)患兒認(rèn)知功能發(fā)育造成不良影響[6]。近期研究發(fā)現(xiàn)，托吡酯或佐乙拉西坦添加治療均可提高抗癲癇治療有效率[7-9]。但二者作用機(jī)制不同，作為添加治療時(shí)是否對(duì)于臨床有效率及患兒認(rèn)知功能產(chǎn)生不同影響目前尚不明確。因此，本研究在癲癇患兒中對(duì)比觀察托吡酯及左乙拉西坦添加治療對(duì)抗癲癇治療有效性及患兒認(rèn)知功能的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年3月至2017年6月成都市婦女兒童中心醫(yī)院收治的46例癲癇患兒，男性28例，女性18例；年齡4～14歲，平均(8±3)歲；病程0.5～11年，平均(5±3)年。其中全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作10例，部分性發(fā)作16例，失神發(fā)作17例，West綜合征3例。本研究獲得成都市婦女兒童中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和患兒法定監(jiān)護(hù)人知情同意書。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2001年《國(guó)際癲癇聯(lián)盟對(duì)癲癇及癲癇綜合征分類的新建議》[10]，根據(jù)臨床表現(xiàn)及腦電圖(electroencephalogram，EEG)確診的癲癇患兒；年齡4～14歲；已服用1種或以上AED持續(xù)1年以上，且入組前每月仍有癲癇發(fā)作≥3次。排除標(biāo)準(zhǔn)：已使用左乙拉西坦或托吡酯治療的患兒；嚴(yán)重智力障礙或精神障礙的患兒；癲癇家族史患兒；CT或MRI檢查發(fā)現(xiàn)顱腦腫瘤或血管畸形患兒；合并嚴(yán)重心肺肝腎疾病的患兒。

1.2 分組及治療方案

將46例癲癇患兒隨機(jī)分為左乙拉西坦組(LEV組)和托吡酯組(TPM組)，每組23例。LEV組( 男性13例,女性10例)，年齡6～10 歲, 平均年齡(7.5±2.7)歲;病程2～6年,平均病程(4.8±2.7)年；其發(fā)作類型為全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作6例、部分發(fā)作者9例、失神發(fā)作7例和West綜合征1 例。TPM組( 男性15例,女性8例)，年齡5～11歲,平均年齡(8±3)歲;病程2～6年, 平均病程(4.2±2.8)年；其發(fā)作類型為全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作4例、部分發(fā)作者7例、失神發(fā)作10例和West綜合征2 例。

所有癲癇患兒服用1種或以上AED持續(xù)1年以上，其中單用丙戊酸治療的患兒2例，單用卡馬西平治療的患兒2例，丙戊酸+卡馬西平聯(lián)合治療患兒19例，丙戊酸+拉莫三嗪治療的患兒8例，卡馬西平+拉莫三嗪聯(lián)合治療的患兒3例，丙戊酸+拉莫三嗪+卡馬西平聯(lián)合治療的患兒為12例。

LEV組癲癇患兒增加使用左乙拉西坦(開浦蘭250 mg，比利時(shí)優(yōu)時(shí)比公司)，起始劑量為每日10 mg/kg，分兩次口服；每周增加藥量10 mg/kg/d，逐步增加至維持劑量30～40 mg/kg/d，總療程16周。TPM組添加使用托吡酯(妥泰25 mg，西安楊森制藥有限公司)，起始劑量為每日0.5～1 mg/kg，分兩次口服；每周增加藥量1 mg/kg/d，逐步增加至維持劑量4～8 mg/kg/d，總療程16周。兩組患兒添加治療過程中，均根據(jù)其治療反應(yīng)及不良反應(yīng)情況調(diào)整劑量。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)治療效果，以添藥治療前3個(gè)月內(nèi)患兒平均發(fā)作次數(shù)為基線，觀察治療后1個(gè)月、治療后6個(gè)月患兒癲癇發(fā)作頻率變化。完全控制：發(fā)作頻次減少100%；顯效：發(fā)作頻次減少75%～99%；有效；發(fā)作頻次較少50%～74%；無效：發(fā)作頻次減少小于50%。總有效率為完全控制率、顯效率與有效率之和。(2)認(rèn)知功能，采用中國(guó)修訂韋氏兒童智力量表(Chinese Wechsler intelligence scale for children，C-WISC)評(píng)估患兒添藥治療前、治療后1個(gè)月及治療后6個(gè)月時(shí)的言語智商、操作智商、全量表智商，以反映其認(rèn)知功能狀態(tài)[11]。(3)安全性及不良反應(yīng)，患兒服藥期間每月采集靜脈血檢測(cè)肝、腎功能，觀察并記錄患兒添藥治療期間相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般情況

表1顯示LEV組和TPM組患兒一般資料。LEV組與TPM組患兒年齡、性別和BMI一般人口學(xué)特征沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病程、癲癇類型和用藥種類在LEV組與TPM組中比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患兒一般資料的比較(n=23)

2.2 抗癲癇療效

LEV組與TPM組患兒添藥治療前3個(gè)月平均發(fā)作次數(shù)分別為(12.4±4.7)次和(13.2±5.2)次，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.44)。治療后1個(gè)月，LEV組與TPM組患兒總有效率分別為73.9%和82.6%，療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.827)，見表2。隨訪治療后6個(gè)月時(shí)，LEV組與TPM組總有效率分別為52.2%和39.1%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.375)。

表2 兩組患兒添藥抗癲癇療效比較[n=23， n(%)]

2.3 認(rèn)知功能

兩組患兒添藥治療前及治療后1個(gè)月時(shí)言語智商、操作智商及總智商差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。添藥治療后6個(gè)月，LEV組操作智商高于TPM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；LEV組患兒總智商亦高于TPM組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患兒添藥前后C-WISC測(cè)量結(jié)果比較(n=23)

*P<0.05，與LEV組比較。

2.4 不良反應(yīng)

LEV組患兒嗜睡、頭昏、易激惹發(fā)生率分別為17.4%(4/23)、17.4%(4/23)、8.7%(2/23)，有1例患兒發(fā)生一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，未見患兒出現(xiàn)嚴(yán)重精神行為異常。TPM組嗜睡、頭昏、反應(yīng)淡漠發(fā)生率分別為21.7%(5/23)、17.4%(4/23)、8.7%(2/23)，未見患兒出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常及嚴(yán)重精神行為異常。兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

兒童癲癇因發(fā)作的反復(fù)性、難治性以及兒童生長(zhǎng)發(fā)育的特殊性，不僅是一種疾病負(fù)擔(dān)，也是重要的社會(huì)問題[12]。癲癇以及抗癲癇藥物均可對(duì)患兒的認(rèn)知功能產(chǎn)生一定影響，因此對(duì)于藥物治療的癲癇患兒不僅需評(píng)價(jià)抗癲癇的有效性，亦應(yīng)注重患兒認(rèn)知功能的改變[6,13]。然而，關(guān)于抗癲癇藥物對(duì)兒童治療及認(rèn)知功能影響的研究證據(jù)較少。本試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)添加左乙拉西坦和托吡酯對(duì)減少癲癇發(fā)作次數(shù)具有相似的有效性和安全性，兩者治療后早期患兒認(rèn)知功能無明顯差異，但添加左乙拉西坦治療的患兒其后6個(gè)月時(shí)的操作智商高于添加托吡酯治療。

托吡酯和左乙拉西坦為不同作用機(jī)制的藥物。托吡酯通過阻斷鈉通道、增強(qiáng)GABA受體抑制性功能、谷氨酸受體途徑以及阻斷鈣離子等多種機(jī)制發(fā)揮廣譜抗癲癇作用[8]。左乙拉西坦是一種新型抗癲癇藥物，其結(jié)構(gòu)為吡咯烷酮衍生物，通過結(jié)合突觸囊泡蛋白2A調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)釋放，抑制神經(jīng)元異常放電及傳導(dǎo)而發(fā)揮抗癲癇作用，其對(duì)正常突觸興奮性無明顯影響[14]。屈會(huì)霞和陳瑞華等研究報(bào)道對(duì)于初治的癲癇患兒，左乙拉西坦比托吡酯具有更好的效果[15-16]。但本研究發(fā)現(xiàn)，作為添加藥物治療，托吡酯和左乙拉西坦具有相同的有效性，均可以有效降低患兒癲癇發(fā)作次數(shù)，并且二者均具有較好的安全性。根據(jù)既往研究報(bào)道[1,8]不同發(fā)作類型的癲癇，托吡酯以及左乙拉西坦可能具有不同的效果，然而由于本研究納入患兒為需添加治療患兒，樣本量較小，未能根據(jù)發(fā)作類型做更深入對(duì)比分析，為本研究的局限性之處。

本研究結(jié)果顯示，托吡酯和左乙拉西坦作為添加治療藥物對(duì)治療后早期患兒認(rèn)知功能無明顯影響，與既往研究報(bào)道基本一致。Levisohn等[17]報(bào)道左乙拉西坦添加治療對(duì)于部分發(fā)作癲癇患兒認(rèn)知功能無明顯影響。然而，Brandt等[18]研究發(fā)現(xiàn)，托吡酯治療可能會(huì)對(duì)癲癇患者認(rèn)知功能產(chǎn)生負(fù)面影響。陳瑞華等報(bào)道，接受左乙拉西坦治療的癲癇患兒其治療后認(rèn)知功能優(yōu)于接受托吡酯治療的患兒[15]。除藥物對(duì)患兒認(rèn)知功能的直接影響外，還需考慮抗癲癇藥物治療對(duì)兒童認(rèn)知功能發(fā)育的影響。本研究進(jìn)而隨訪了患兒治療后6個(gè)月的認(rèn)知功能，結(jié)果顯示左乙拉西坦組患兒操作智商優(yōu)于托吡酯組，并優(yōu)于添藥治療前；然而語言智商方面無明顯差異。對(duì)操作智商和語言智商的不同影響，可能與受試患兒年齡有關(guān)。楊碧秀等研究發(fā)現(xiàn)，操作智商發(fā)育較語言智商早，5～15歲是其發(fā)育高峰期，而語言智商發(fā)育則較晚[19]，因此可能導(dǎo)致操作智商受疾病和藥物治療的影響更大，但深入機(jī)制尚需進(jìn)一步探索。此外，兩種藥物作用機(jī)制的差異可能亦在其中發(fā)揮一定作用。本研究樣本量較小，這一結(jié)果尚需進(jìn)一步更大樣本量的研究予以證實(shí)。

本研究納入的患兒為需添加治療的患兒，并非嚴(yán)格意義的難治性癲癇，但本研究納入患兒為臨床常見情況，研究結(jié)果對(duì)臨床具有一定參考意義。但對(duì)于難治性癲癇患兒添加治療的療效及認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)尚需進(jìn)一步探索。此外，認(rèn)知功能涉及廣泛，本研究?jī)H通過韋氏智力量表予以評(píng)測(cè)，維度較為單一，亦是本研究的局限性之處。

綜上所述，在癲癇患兒中，托吡酯和左乙拉西坦添加治療總有效率類似，但左乙拉西坦治療后患兒認(rèn)知功能優(yōu)于托吡酯。

參考文獻(xiàn)

[1] 魏燕,路燕,洪菲,等.左乙拉西坦添加治療兒童難治性癲癇的臨床研究[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2012,32(12):1761-1763.

[2] Global,regional,and national incidence,prevalence,and years lived with disability for 310 diseases and injuries,1990-2015:a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015[J].Lancet,2016,388(10053):1545-1602.

[3] Perucca E.Clinical pharmacology and therapeutic use of the new antiepileptic drugs[J].Fundam Clin Pharmacol,2001,15(6):405-417.

[4] Aneja S,Jain P.Refractory epilepsy in children[J].Indian J Pediatr,2014,81(10):1063-1072.

[5] Ben-Menachem E.Medical management of refractory epilepsy-practical treatment with novel antiepileptic drugs[J].Epilepsia,2014,55(Suppl 1):3-8.

[6] Moavero R,Santarone ME,Galasso C,etal.Cognitive and behavioral effects of new antiepileptic drugs in pediatric epilepsy[J].Brain Dev,2017,39(6):464-469.

[7] 馬小云,李昭,王雪君,等.左乙拉西坦添加治療學(xué)齡期難治性癲癇患兒認(rèn)知功能與生活質(zhì)量的影響[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,2016,42(11):671-675.

[8] 周水珍,邱鵬玲,陳天蘭,等.托吡酯治療小兒癲癇104例臨床研究[J].中華神經(jīng)科雜志,2001,34(5):30-33.

[9] 王楠.托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療難治性癲癇臨床觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2016,11(14):157-158.

[10] Engel J.A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy:report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology[J].Epilepsia，2001，42(6):796-803.

[11] 周世杰,程灶火.中國(guó)-韋氏兒童智力量表與韋氏兒童智力量表中國(guó)修訂的比較研究[J].中國(guó)臨床心理學(xué)雜志,1994,2(2):108-110.

[12] Otero S.Psychopathology and psychological adjustment in children and adolescents with epilepsy[J].World J Pediatr,2009,5(1):12-17.

[13] Eom S,Eun SH,Kang HC,etal.Epilepsy-related clinical factors and psychosocial functions in pediatric epilepsy[J].Epilepsy Behav,2014,37:43-48.

[14] Crepeau AZ,Treiman DM.Levetiracetam: a comprehensive review[J].Expert Rev Neurother,2010,10(2):159-171.

[15] 陳瑞華,劉學(xué)武,鐘春蘭.托吡酯與左乙拉西坦治療兒童癲癇的療效觀察[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2017,23(14):142-143.

[16] 屈會(huì)霞.托吡酯和左乙拉西坦單藥治療癲癇患兒的療效及不良反應(yīng)對(duì)比[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2017,20(11):84-86.

[17] Levisohn PM,Mintz M,Hunter SJ,etal.Neurocognitive effects of adjunctive levetiracetam in children with partial-onset seizures:a randomized,double-blind,placebo-controlled,noninferiority trial[J].Epilepsia,2009,50(11):2377-89.

[18] Brandt C,Lahr D,May TW.Cognitive adverse events of topiramate in patients with epilepsy and intellectual disability[J].Epilepsy Behav,2015,45(39):261-4.

[19] 楊碧秀,王志強(qiáng),曹磊明,等.認(rèn)知能力發(fā)展與年齡的關(guān)系.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2015，25(5):316-318.