阿司匹林聯(lián)合大劑量丙種球蛋白治療小兒川崎病的療效及對血清腦利鈉肽指標(biāo)的影響

趙有麗，劉彩霞

(漢中市人民醫(yī)院兒科，陜西 漢中 723000)

川崎病又稱為小兒皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是以全身血管炎為主要病變的急性發(fā)熱出疹性小兒疾病[1]。川崎病常見于5歲以下嬰幼兒，臨床表現(xiàn)為：發(fā)熱，皮疹，頸部非膿性淋巴結(jié)腫大，眼結(jié)合膜、口腔黏膜充血，手足硬性水腫等。未及時救治的患兒可繼發(fā)嚴(yán)重的心血管的損害，常發(fā)生冠狀動脈瘤心肌炎、心包炎和心內(nèi)膜炎，患者脈搏加速，聽診時可聞心動過速，奔馬律，心音低鈍，收縮期雜音也較常有，可發(fā)生瓣膜關(guān)閉不全及心力衰竭。作為特殊的群體，心血管的損害可能給患兒帶來終生的傷害。血清腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)是從豬腦分離出來的一種新的肽類物質(zhì)，具有利鈉和利尿的作用，不僅反映左室收縮功能障礙，也反映左室舒張功能障礙、瓣膜功能障礙和右室功能障礙情況，可以作為治療小兒川崎病過程中監(jiān)測心血管功能變化的重要指標(biāo)。川崎病目前一線治療方案為阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白[2]，但是臨床上對于二者的劑量問題目前存在爭議[3]。本研究采用隨機對照方法對比了常規(guī)劑量和大劑量丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林用于小兒川崎病的臨床效果及對心血管并發(fā)癥的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2016年12月漢中市人民醫(yī)院收治的川崎病患兒100例，均符合日本川崎病組織委員會的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。采用隨機數(shù)字法分為觀察組和對照組，每組50例。觀察組中男性29例，女性21例，年齡7個月～6歲，平均(3.4+0.9)歲，病程4～11 d，平均(7.4+1.1)d；對照組中男性31例，女性19例，年齡6個月～6歲，平均(3.2+0.8)歲，病程5～13 d，平均(8.1+1.3)d，兩組患兒的一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患兒均給予拜阿司匹靈腸溶片(德國拜耳公司，國藥準(zhǔn)字J20130078)30 mg/kg·d，分3次口服。體溫正常3 d后(或連用14 d后)改為小劑量3～5 mg/kg·d頓服，持續(xù)用藥至血常規(guī)、血沉恢復(fù)正常[5]。于病程第5 天開始靜脈注射丙種免疫球蛋白(上海生物制品有限公司，國藥準(zhǔn)字S10970081)，觀察組劑量：1 g/kg·d，每日1次，連用2 d。對照組劑量：400 mg/kg·d，每日1次，連用4 d[6]。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于用藥前后檢測BNP、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉(ESR)及血小板計數(shù)(PLT)水平。記錄兩組患兒臨床癥狀體征(發(fā)熱、黏膜充血、頸淋巴結(jié)腫大、手足硬腫)恢復(fù)正常時間。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1)顯效：用藥5 d內(nèi)患兒臨床癥狀消失，血清炎癥等各項指標(biāo)恢復(fù)正常，未出現(xiàn)冠脈病變；(2)有效：用藥5～8 d臨床癥狀消失，血清炎癥等各項指標(biāo)恢復(fù)正常，未出現(xiàn)冠脈病變；(3)無效：用藥12 d患兒臨床癥狀仍存在，或炎癥的各項指標(biāo)仍未恢復(fù)正常，或出現(xiàn)冠脈病變。臨床有效率=(顯效+有效)人數(shù)/總?cè)藬?shù)×100%。記錄心電圖異常及冠脈擴張患兒發(fā)病率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒血清BNP及炎癥指標(biāo)水平比較

兩組患兒治療前BNP、CRP、ESR、PLT水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性；治療后，觀察組患兒血清BNP、CRP、ESR、PLT水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

組別BNP(pg/mL)CRP(mg/L)ESR(mm/h)PLT(×109/L)觀察組 治療前513.4+68.283.4+15.155.3+6.4425.6+31.8 治療后229.8+33.4*8.4+3.5*14.2+3.5*162.4+20.1*對照組 治療前537.6+74.181.9+12.457.9+8.3433.5+32.4 治療后427.1+49.516.7+4.222.3+5.6256.1+18.9

*P<0.05，與對照組治療后相比。

2.2 兩組患兒癥狀體征恢復(fù)正常時間比較

觀察組患兒發(fā)熱、黏膜充血、頸部淋巴結(jié)腫大及手足硬腫等癥狀體征恢復(fù)正常時間均較對照組明顯縮短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒癥狀體征恢復(fù)正常時間比較

2.3 兩組患兒臨床療效比較

觀察組臨床總有效率為94.0%，對照組臨床總有效率為80.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.892，P=0.014)，見表3。

表3 兩組患兒臨床療效比較[n=50，n(%)]

2.4 兩組患兒心血管并發(fā)癥發(fā)生率比較

觀察組出現(xiàn)心電圖異常3例，冠脈病變6例，心血管并發(fā)癥發(fā)生率為8.0%；對照組出血心電圖異常9例，冠脈病變18例，心血管并發(fā)癥發(fā)生率為24.0%，兩組患兒心血管并發(fā)癥發(fā)生率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.23，P=0.011)。

3 討論

川崎病是一種以變態(tài)反應(yīng)性全身小血管炎為主要病理改變的結(jié)締組織病變[8]，發(fā)病原因可能與感染、環(huán)境、藥物、化學(xué)制劑等多種因素有關(guān)，病變累及動脈、靜脈及毛細血管，可侵犯多個器官系統(tǒng)，造成多種多樣的癥狀體征，以累及冠狀動脈表現(xiàn)最為嚴(yán)重，常為預(yù)后不良甚至致死的主要原因[9]。實驗室檢查主要表現(xiàn)急性期血小板計數(shù)不同程度升高，其次為CRP、ESR、免疫球蛋白等各項炎癥指標(biāo)升高為主，伴隨各個系統(tǒng)受累后的相關(guān)指標(biāo)變化[10]。

近年來，隨著川崎病發(fā)病率逐年升高，臨床學(xué)者對其治療方式的選擇更為關(guān)注，治療川崎病的一線藥物為阿司匹林聯(lián)合丙種免疫球蛋白[11]。該研究選取100例川崎病患兒均給予二者聯(lián)合用藥，治療后患兒血清炎癥指標(biāo)水平、血小板計數(shù)及BNP水平均較治療前顯著降低，臨床總療效達80.0%以上。阿司匹林是非甾體類抗炎藥，同時還具有解熱鎮(zhèn)痛的作用，用于川崎病不但有效改善發(fā)熱、腫痛等臨床癥狀，還可緩解血管炎進展[12]。此外，阿司匹林的抗血小板聚集作用可有效防治川崎病繼發(fā)的心血管并發(fā)癥。BNP作為心室肌生成的一種肽類激素，是對心肌細胞壓力負荷特別是心肌細胞牽拉的負調(diào)節(jié)激素。BNP在心臟容量負荷變化和心功能變化時具有明顯的改變，是心室生理功能變化的敏感性指標(biāo)，同時也是心臟功能出現(xiàn)衰退的重要指標(biāo)。本研究中，BNP指標(biāo)出現(xiàn)明顯的下降，可見阿司匹林在治療過程中起到了一定的作用，能夠降低川崎病在發(fā)病過程中對于心血管的損傷。阿司匹林所有作用中最主要的一項就是能夠顯著的降低血管中栓塞發(fā)生的可能性，而川崎病冠狀動脈血栓的形成是導(dǎo)致心血管受累的重要原因。一項阿司匹林治療川崎病療效及安全性的Meta分析顯示，劑量在30～50 mg/kg范圍內(nèi)的阿司匹林治療川崎病安全且有效，>50 mg/kg的阿司匹林增加血栓形成及肝細胞損害的風(fēng)險[13]。因此，本研究選擇的阿司匹林劑量兩組均為30 mg/kg·d。丙種免疫球蛋白是從人血漿中提取的以IgG為主的免疫活性物質(zhì)，是一種被動免疫，注射后可補充抗體，提高機體抗感染能力[14]。同時，丙種球蛋白能夠與血管上的Fc受體結(jié)合，從而阻斷免疫復(fù)合物的結(jié)合引發(fā)血管的炎性反應(yīng)，并且能夠轉(zhuǎn)換可溶性循環(huán)免疫復(fù)合物為不溶性，使其被巨噬細胞吞噬、轉(zhuǎn)移，避免Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生[15]。研究顯示，小劑量(400 mg/kg·d)免疫球蛋白治療川崎病雖然療效也很可觀，但其對改善臨床癥狀體征的時間較長，防治心血管并發(fā)癥方面的作用不明顯。大劑量(1 g/kg·d)免疫球蛋白不但可以使臨床癥狀體征迅速恢復(fù)，在降低血清炎癥指標(biāo)、BNP及血小板水平方面比小劑量組更顯著，而且將臨床總有效率提高了14.0%，心血管并發(fā)癥發(fā)生率降低了16.0%。

綜上所述，阿司匹林聯(lián)合大劑量丙種免疫球蛋白用于小兒川崎病能夠有效降低血清炎癥指標(biāo)及BNP水平，縮短癥狀恢復(fù)時間，提高臨床有效率，降低心血管并發(fā)癥發(fā)病率，值得臨床推廣。

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