消化系統(tǒng)腫瘤分子靶向治療的療效觀察

陳麗劍，洪國(guó)標(biāo)

消化系統(tǒng)腫瘤占全身腫瘤的30%～35%，類(lèi)型繁多，早期常無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，確診時(shí)多進(jìn)入中晚期，喪失根治治療機(jī)會(huì)[1]。分子靶向治療現(xiàn)已成為腫瘤治療的重要手段，部分患者對(duì)其反應(yīng)良好，但有部分患者因基因突變等原因療效欠佳。本文采用回顧性分析方法，評(píng)價(jià)本院結(jié)直腸癌分子靶向治療的療效、安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集 2012年 1月至2015年12月浙江省紹興第二醫(yī)院接受聯(lián)合分子靶向治療的84例結(jié)直腸癌患者納入觀察組，其中男60例，女24例；平均年齡（59.3±6.9）歲；結(jié)腸癌70例，直腸癌14例；首次確診時(shí)病理分期：Ⅰ期20例，Ⅱ期34例，Ⅲ期30例；分化水平：高分化33例，中分化31例，高分化20例；多發(fā)轉(zhuǎn)移34例；化療方案：FOLFOX（奧沙利鉑＋亞葉酸鈣＋氟尿嘧啶）方案34例，F(xiàn)OLFIRI（伊立替康＋亞葉酸鈣＋氟尿嘧啶）方案15例，其他35例。選擇同期本院未進(jìn)行分子靶向治療的結(jié)直腸癌患者84例納入對(duì)照組，其中男62例，女22例；平均年齡（60.2±7.3）歲；結(jié)腸癌71例，直腸癌13例；首次確診時(shí)病理分期：Ⅰ期22例，Ⅱ期31例，Ⅲ期31例；分化水平：高分化34例，中分化29例，高分化21例；多發(fā)轉(zhuǎn)移35例；化療方案：FOLFOX方案32例，F(xiàn)OLFIRI方案14例，其他38例。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有患者納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料完整；專(zhuān)一性結(jié)直腸癌，包括根治性復(fù)發(fā)對(duì)象；隨訪時(shí)間＞24個(gè)月；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不完整；非疾病原因死亡，如自盡；年齡≥80歲；合并其他重大致死性疾病，如腦卒中；合并其他類(lèi)型的惡性腫瘤；預(yù)計(jì)生存期＜3個(gè)月。

1.2 方法 對(duì)照組采用常規(guī)化療，包括FOLFOX、FOLFIRI方案、XELOX（奧沙利鉑＋卡培他濱）方案等。觀察組在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合靶向治療，包括西妥昔單抗34例，初始計(jì)量400 mg/m2（第1天），此后每周1次，250mg/m2，調(diào)整化療；其余50例給予貝伐單抗，5mg/kg（第1天），此后每2周1次。治療方案根據(jù)患者的基因檢測(cè)分型、患者經(jīng)濟(jì)承受能力而定。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者療效、生存時(shí)間和不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效判定 參照世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）。（1）完全緩解（CR），病灶完全消失、無(wú)新病灶出現(xiàn)；（2）部分緩解（PR）：病灶兩個(gè)最大垂直直徑線乘積縮小≥50%；（3）穩(wěn)定（SD）：病灶兩個(gè)最大垂直直徑線乘積增大＜25%，或減?。?5%；（4）進(jìn)展（PD），病灶兩個(gè)最大垂直直徑線乘積增大≥25%，或出現(xiàn)新病灶[4]。CR+PR為緩解，CR+PR+SD為控制。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，存活時(shí)間非正態(tài)分布，采用中位數(shù)與四分位距M(P25-P75）表示，采用Log-rank檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 觀察組PR率、緩解率、控制率高于對(duì)照組，觀察組PD率低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組生存時(shí)間比較 觀察組生存時(shí)間為15（6～28）個(gè)月，高于對(duì)照組12的（5～22）個(gè)月（Log-rank2=4.15，P＜ 0.05）。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組出現(xiàn)分子靶向治療相關(guān)不良反應(yīng)23例，其中中性粒細(xì)胞減少3例，皮疹2例，蛋白尿2例，腹瀉1例，高血壓1例，惡心嘔吐14例；對(duì)照組出現(xiàn)不良反應(yīng)16例，其中惡性嘔吐12例，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)4例；兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（X2=1.64，P＞0.05）。

3 討論

表1 兩組臨床療效比較（n=84)例（%）

分子靶向治療是在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，發(fā)揮治療作用，其能夠使用腫瘤細(xì)胞特異性死亡、抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)，治療理論上不會(huì)波及腫瘤周?chē)恼＝M織細(xì)胞。相較于普通的化療，其具有明顯的特異性，針對(duì)性更強(qiáng)，從而增進(jìn)抗腫瘤的效果。有關(guān)于消化道惡性腫瘤的靶向治療的研究并不少見(jiàn)，本次研究也證實(shí)相較于未使用分子靶向治療的對(duì)象，觀察組的近期療效明顯更好，腫瘤的緩解與控制率上升，與此同時(shí)生存時(shí)間也明顯延長(zhǎng)，平均延長(zhǎng)約3個(gè)月[2]。盡管也出現(xiàn)了不良反應(yīng)，但不良反應(yīng)在患者可以耐受的范圍內(nèi)。金啟成等[3]一項(xiàng)Meta分析入選選了11篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示分子靶向治療聯(lián)合化療治療中國(guó)晚期結(jié)直腸癌，可增進(jìn)療效，療效優(yōu)于對(duì)照組[OR=0.48，95%CI（0.37～0.63），P＜0.001]，同時(shí)不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這可能與納入研究的時(shí)間跨度、所使用藥物瓶品種差異有關(guān)。另外兩項(xiàng)Meta分析也證實(shí)，使用貝伐珠單抗、西妥昔單抗聯(lián)合化療治療惡性腫瘤，可增進(jìn)療效[4-5]。本文結(jié)果與其他學(xué)者研究結(jié)果相近，認(rèn)為分子靶向治療可使患者獲益，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。當(dāng)然也有學(xué)者認(rèn)為分子靶向治療對(duì)早期消化道腫瘤患者生存時(shí)間影響不顯著，此類(lèi)對(duì)象的預(yù)后影響因素更加復(fù)雜；同時(shí)在治療藥物的應(yīng)用上，是否進(jìn)行耐藥基因分析、個(gè)體化用藥水平也會(huì)影響療效。目前可供選擇的分子靶向藥物包括小分子表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（如吉非替尼、埃埃羅替尼）、抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）單抗（如西妥昔單抗）、其他藥物（如赫塞汀、伊馬替尼及利妥昔單抗）等。

困擾藥物應(yīng)用的主要因素包括：（1）EGFR、間變性淋巴瘤激酶（ALK）等基因多態(tài)性的檢測(cè)技術(shù)未能普及；（2）分子靶向治療藥物價(jià)格比較昂貴；（3）靶點(diǎn)基因、相關(guān)基因的突變對(duì)腫瘤的臨床特征、療效、耐藥的影響機(jī)制并不完全清除，限制了藥物的應(yīng)用，分子靶向治療距離精準(zhǔn)化、個(gè)體化治療仍然有較長(zhǎng)的路要走，部分對(duì)象使用分子靶向治療無(wú)法從中獲益；（4）分子靶向藥物也不存在特異性的不良反應(yīng)，特別是可能引起心、肝、腎等器官損害，部分甚至因此致殘，不良反應(yīng)的預(yù)防難度較大。

筆者相信隨著二代測(cè)序等技術(shù)的發(fā)展，基因檢測(cè)技術(shù)價(jià)格下降、相關(guān)研究的進(jìn)展，有望實(shí)現(xiàn)惡性腫瘤的分子靶向治療精準(zhǔn)化、個(gè)體化，藥物的價(jià)格也會(huì)下降；且在確保療效、提高合理用藥水平的同時(shí)，還能夠降低不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

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