阿托伐他汀與瑞舒伐他汀治療2型糖尿病合并血脂代謝異常的療效Meta分析

陳 熹 張柳婧 董 遠(yuǎn) 徐春梅 車 菲 王曉東 李玉潔

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院中藥劑科，北京 100050；2.中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京 100700

隨著全國居民生活水平的提高，因肥胖、體力活動(dòng)減少和各種緊張勞累的應(yīng)激狀態(tài)逐漸增多而引起的2型糖尿病患者數(shù)量逐年上漲[1]。在眾多糖尿病患者中，血脂代謝異常是發(fā)生致死性心肌梗死的首要危險(xiǎn)因素，且為后續(xù)各種心血管疾病的發(fā)病埋下巨大隱患[2]。然而我國2型糖尿病患者的血脂異常狀態(tài)控制不甚理想[3]。

血脂代謝異常首選他汀類調(diào)脂藥，研究表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均具有顯著地降低冠心病患者血脂和C反應(yīng)蛋白水平的藥效[4-5]。但在2型糖尿病患者這一特殊人群中兩者的療效比較研究并不充足，且兩者藥效高低一直存在爭論。

為了更客觀的評(píng)價(jià)阿托伐他汀和瑞舒伐他汀在2型糖尿病患者中的臨床療效，本文收集了近20年內(nèi)兩者治療2型糖尿病患者合并血脂代謝異常的臨床研究及報(bào)道，并對(duì)所有納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以期用數(shù)字化指標(biāo)評(píng)價(jià)以上兩種他汀類藥物的臨床療效，為臨床藥物選擇及治療策略提供更加可靠的數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

參考由Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)檢索策略[5]，在中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫CBM中，以中文“2型糖尿病”、“阿托伐他汀”和“瑞舒伐他汀”為檢索詞進(jìn)行檢索；在美國國立生物技術(shù)信息中心提供的PubMed數(shù)據(jù)庫中，以英文“atorvastatin”、“rosuvastatin”、“type-2 diabetes”和“dyslipidemia”為檢索詞進(jìn)行檢索，以上數(shù)據(jù)庫的檢索年限為由1997年1月1日～2017年11月1日。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型 已公開發(fā)表或報(bào)道的關(guān)于阿托伐他汀與瑞舒伐他汀治療2型糖尿病合并血脂代謝異常的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)，不限研究年限、不限文種、不限研究地域。（2）研究對(duì)象 臨床診斷為2型糖尿病合并血脂代謝異常的患者，不限性別、年齡、地域、種族以及疾病進(jìn)程[6]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）觀察類研究；（2）細(xì)胞或動(dòng)物等基礎(chǔ)研究；（3）重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)；（4）經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、綜述、文獻(xiàn)以及病例報(bào)告類文獻(xiàn)；（5）未公開發(fā)表的醫(yī)學(xué)研究；（6）樣本量小于10的臨床研究；（7）無法獲得全文的參考文獻(xiàn)[7]。

1.3 治療措施

各研究報(bào)道的患者符合1999年WHO糖尿病診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)[8]，并初次確診 2型糖尿病，同時(shí)符合2007年《中國成人血脂異常防治指南》中血脂代謝異常診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，排除急慢性感染、心肌病、外傷、肝腎功能不全及腫瘤等疾病。

所有患者均進(jìn)行常規(guī)2型糖尿病對(duì)癥治療，以雙胍類、磺脲類和胰島素類藥物為主。所有患者隨機(jī)分為阿托伐他汀組和瑞舒伐他汀兩組，前者在上述基礎(chǔ)上口服阿托伐他汀鈣片（輝瑞公司，美國），每次10～40 mg，每日1次。后者在上述基礎(chǔ)上口服瑞舒伐他汀鈣片（阿斯利康公司，英國），每次5～40 mg，每日1次。兩組患者均連續(xù)治療1～6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

包括低密度脂蛋白（LDL-C）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）和C反應(yīng)蛋白（CRP）。以上指標(biāo)為血脂代謝異?；颈O(jiān)測項(xiàng)目，與患者血脂狀況存在直接相關(guān)[10]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

根據(jù)“隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的Meta分析規(guī)范報(bào)告”的要求，本研究采用RevMan 5.3軟件對(duì)臨床文獻(xiàn)資料進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)[11]。所有納入的文獻(xiàn)均將LDL-C、TG、TC和CRP作為本文的分析數(shù)據(jù)，各個(gè)效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間（95%CI）表示。

采用Chi2作為檢驗(yàn)各納入文獻(xiàn)間異質(zhì)性的方法，若I2≤50%，P≥0.1，則說明各納入文獻(xiàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若 I2＞50%，P＜0.1，則說明各納入文獻(xiàn)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則需選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，并分析導(dǎo)致異質(zhì)性的原因。最終結(jié)果以森林圖表示[12]。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般情況

初始檢索國內(nèi)數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和PubMed數(shù)據(jù)庫，獲得兩種他汀類藥物治療2型糖尿病合并血脂代謝異常相關(guān)文獻(xiàn)共523篇。通過篩選文章標(biāo)題和摘要去除綜述、觀察類研究、細(xì)胞或動(dòng)物等基礎(chǔ)研究、病例報(bào)告、文摘、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、重復(fù)題錄等文獻(xiàn)總計(jì)473篇，最終下載50篇。通過閱讀全文剔除結(jié)局指標(biāo)與本文不符、數(shù)據(jù)報(bào)道重復(fù)、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不完整、實(shí)驗(yàn)對(duì)照組與本文納入標(biāo)準(zhǔn)不符等文獻(xiàn)43篇，最終共納入文獻(xiàn)7篇 （圖1）。其中最大樣本量480例，最小樣本量44例，合計(jì)1034例。文獻(xiàn)基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程示意圖

表1 納入文獻(xiàn)特征表

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 LDL-C比較的Meta分析結(jié)果 Meta分析結(jié)果如圖 2 所示，Chi2檢驗(yàn)顯示，I2=93%（＞50%），P＜0.00001，說明各納入文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析并對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。由森林圖可見，瑞舒伐他汀組降低LDL-C水平程度優(yōu)于阿托伐他汀組 [MD=0.25，95%CI（0.06，0.43），P=0.01]。

2.2.2 TG比較的Meta分析結(jié)果 Meta分析結(jié)果如圖 3 所示，Chi2檢驗(yàn)顯示，I2=24%（＜50%），P=0.25，說明納入文獻(xiàn)間不存在異質(zhì)性，故選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。由森林圖可見，瑞舒伐他汀組降低TG水平的程度優(yōu)于阿托伐他汀組 [MD=0.04，95%CI（0.02，0.07），P=0.0007]。

2.2.3 TC比較的Meta分析結(jié)果 Meta分析結(jié)果如圖 4 所示，Chi2檢驗(yàn)顯示，I2=91%（＞50%），P＜0.00001，說明各納入文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。由森林圖可見，瑞舒伐他汀組降低TC水平的程度優(yōu)于阿托伐他汀組[MD=0.34，95%CI（0.11， 0.56），P=0.003]。

2.2.4 CRP比較的Meta分析結(jié)果 Meta分析結(jié)果如圖 5 所示，Chi2檢驗(yàn)顯示，I2=47%（＜50%），P=0.13，說明各納入文獻(xiàn)間不存在異質(zhì)性，故選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。由森林圖可見，瑞舒伐他汀組降低CRP水平的程度高于阿托伐他汀組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[MD=0.23，95%CI（0.16，0.29），P＜0.00001]。

圖2 LDL-C比較的Meta分析森林圖

圖3 TG比較的Meta分析森林圖

圖4 TC比較的Meta分析森林圖

圖5 CRP比較的Meta分析森林圖

3 討論

3.1 阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的臨床療效比較

他汀類藥物亦成為HMG-CoA還原酶抑制劑，具有明確的降低心血管疾病和相關(guān)高危人群死亡率的藥效，能夠顯著降低血脂相關(guān)成分水平[20]。同時(shí)有大量的報(bào)道表明其能夠顯著降低糖尿病患者的心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[21]。LDL-C、TC、TG作為人體血脂中的重要組成，三者的升高與血脂代謝異常相關(guān)疾病呈正相關(guān)。CRP不僅是炎癥的指標(biāo)，其本身也參與炎癥的進(jìn)程，可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，與動(dòng)脈粥樣硬化及有關(guān)心血管疾病密切相關(guān)。

本研究中，所有參與血脂異常研究的患者皆已確診2型糖尿病，且使用固定劑量組合的藥物進(jìn)行血糖控制。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包含LDL-C、TC、TG和CRP。瑞舒伐他汀在降低LDL-C、TC、TG和CRP水平的藥效上均大于阿托伐他汀，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果表明，在臨床治療中降低2型糖尿病患者血脂水平，瑞舒伐他汀的藥效優(yōu)于阿托伐他汀。納入文獻(xiàn)中以上兩種他汀類藥物均無不良反應(yīng)報(bào)道，藥物使用安全性比較需要更加完善的臨床研究。

阿托伐他汀和瑞舒伐他汀是臨床上最常用的調(diào)脂藥物，但有報(bào)道表明，由于兩者結(jié)構(gòu)的差異性，除兩者療效存在差異外，安全性也有所不同。瑞舒伐他汀相對(duì)較多出現(xiàn)肌肉毒性、橫紋肌溶解癥，同時(shí)也表明降脂速率越大其發(fā)生肌肉毒性的風(fēng)險(xiǎn)隨即升高。同時(shí)瑞舒伐他汀具有一定的腎毒性，因此對(duì)于有嚴(yán)重腎功能損害，以及一些肌肉相關(guān)疾病發(fā)生的高危人群使用應(yīng)謹(jǐn)慎[22]。

3.2 Meta分析在2型糖尿病合并血脂代謝異常中研究中的意義

隨著人民生活水平提高，生活規(guī)律以及習(xí)慣的改變導(dǎo)致糖尿病和血脂代謝異常成為高發(fā)疾病，威脅著人民身體健康，他汀類藥物的問世在一定程度上改變了這一現(xiàn)狀。但在臨床使用較多的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的選擇上存在分歧，特別在治療2型糖尿病合并血脂代謝異常的患者中，尚無確切的使用方案及指南。本文結(jié)果表明，通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)目前相關(guān)臨床報(bào)道瑞舒伐他汀的藥效更優(yōu)。本文對(duì)所有獲得的臨床研究和數(shù)據(jù)報(bào)道資料進(jìn)行Meta分析可以減小單篇文獻(xiàn)的片面性、偶然性以及各研究間的異質(zhì)性，同時(shí)對(duì)比兩種他汀類藥物治療2型糖尿病合并血脂代謝異常的療效以及其有效性和可靠性做出更為科學(xué)、客觀的評(píng)價(jià)。

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