增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變發(fā)病機制及研究進(jìn)展

李宇博 蘇 穎

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科，黑龍江哈爾濱 150001

多種因素、多種細(xì)胞因子相互作用之下會促成增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展；有研究顯示，眼內(nèi)炎癥反應(yīng)或玻璃體腔中存在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞釋放也會促使增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展；若玻璃體內(nèi)及視網(wǎng)膜表面發(fā)生纖維化會引發(fā)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)牽拉、扭曲、變形，進(jìn)而導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離等不良情況發(fā)生。增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變是引發(fā)視網(wǎng)膜復(fù)位后再脫離的常見因素，易導(dǎo)致各種嚴(yán)重并發(fā)癥，如玻璃體出血、牽拉性視網(wǎng)膜脫離等，重者甚至?xí)苯釉斐梢暳适А＝?jīng)過相關(guān)的組織病理學(xué)表明，復(fù)雜的纖維細(xì)胞組織是組成增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的主要成分，復(fù)雜的纖維細(xì)胞組織主要包括有：成纖維細(xì)胞、網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞等，但是具體形成新生血管和調(diào)控該疾病纖維化的機制還不具有十分典型的特征性。本文主要就增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變發(fā)病機制進(jìn)行相關(guān)探討和研究，以期為增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的臨床治療提供更為可靠的理論依據(jù)。

1 增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的細(xì)胞學(xué)研究

經(jīng)由相關(guān)的研究資料顯示，增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的病理進(jìn)程以細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)作為首要因素，而最終導(dǎo)致增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的關(guān)鍵所在是細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)、瘢痕形成[1]。增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的增殖膜主要是由復(fù)雜的纖維細(xì)胞組合而成，該認(rèn)知已經(jīng)得到了組織病理學(xué)、免疫組織化學(xué)等相關(guān)方面的證實，但是，在調(diào)控增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的纖維化和形成新生血管機制等方面還沒有定論。一般情況下，細(xì)胞增殖與細(xì)胞凋亡的過程之間會處于動態(tài)平衡的狀態(tài)，但經(jīng)炎癥反應(yīng)和網(wǎng)脫修復(fù)術(shù)等因素的干預(yù)后，眼內(nèi)屏障機制被破壞，致使視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞發(fā)生遷移，由原本的靜止?fàn)顟B(tài)開始轉(zhuǎn)為細(xì)胞周期運作狀態(tài)中，并大量增生，最終形成增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變。

1.1 視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞

視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞一般集中存在于光感受器與Bruch膜之中，與玻璃體腔呈現(xiàn)出完全的分離狀態(tài)，在大多數(shù)情況下，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞是靜止或呈現(xiàn)出有絲分裂速度減慢的情況。視網(wǎng)膜發(fā)生損傷后，會激活視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞，導(dǎo)致其移行進(jìn)入到玻璃體腔中，以此改變眼內(nèi)微環(huán)境，大大增加了促生長因子，也同時進(jìn)一步分化了視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞[2]。經(jīng)由相關(guān)的研究資料顯示，在增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的纖維膜之中，存在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞[3]。

1.2 成纖維母細(xì)胞

在視網(wǎng)膜前膜中，主要存在的細(xì)胞成分是成纖維母細(xì)胞，該種細(xì)胞會產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)成分，在大多數(shù)情況下，其也可被稱為“激活的成纖維細(xì)胞”[4]。與此同時，在創(chuàng)傷愈合組織的重塑過程中會有成纖維母細(xì)胞存在，且癌癥細(xì)胞基質(zhì)中存在大量的成纖維母細(xì)胞[5]。除此之外，成纖維母細(xì)胞還是纖維母細(xì)胞的前體。相關(guān)的研究資料顯示，在增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的纖維膜之中，可檢測出成纖維母細(xì)胞

1.3 巨噬細(xì)胞

在增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的炎癥反應(yīng)過程中，巨噬細(xì)胞是其主要的參與細(xì)胞[6]；有醫(yī)學(xué)研究者認(rèn)為，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞可以刺激、調(diào)控單核細(xì)胞，并將其分化為巨噬細(xì)胞，由此可見，巨噬細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞之間存在相互作用，能夠在修復(fù)損傷、修復(fù)炎性／免疫反應(yīng)過程中起到重要作用。巨噬細(xì)胞會破壞血視網(wǎng)膜屏障，進(jìn)而導(dǎo)致單核粒細(xì)胞發(fā)生滲漏，堆積在玻璃體腔之中，并起到促進(jìn)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的生長作用，因而，巨噬細(xì)胞與視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞存在協(xié)同性。

2 增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的細(xì)胞因子研究

增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展主要依賴于細(xì)胞因子，其主要參與于所有的細(xì)胞活動之中；在增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的過程中，細(xì)胞因子主要起到分化、聚集、趨化、轉(zhuǎn)移和重構(gòu)等作用[7]。

2.1 堿性成纖維細(xì)胞生長因子

堿性成纖維細(xì)胞生長因子可以對細(xì)胞增殖和遷移過程進(jìn)行有效刺激，以此將纖溶酶原激活物、膠原酶活性有效誘導(dǎo)，能夠大大提高細(xì)胞促分裂原的親和力[8]；堿性成纖維細(xì)胞生長因子作為主要參與于增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的細(xì)胞因子，受到了廣泛的醫(yī)學(xué)研究者關(guān)注；堿性成纖維細(xì)胞生長因子不僅可以促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成、降解，趨化和起到促有絲分裂作用，還可以刺激神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的移行，以此促進(jìn)損傷部位的加速修復(fù)[9]。

2.2 血小板源性生長因子

血小板源性生長因子主要是在病理因素刺激下產(chǎn)生的，如：眼底手術(shù)、視網(wǎng)膜脫離等，血小板源性生長因子會將視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的表達(dá)性予以激活，并反過來作用于視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞致使進(jìn)入分化增殖周期；與此同時，血小板源性生長因子會使得神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞進(jìn)入分裂增殖周期，且該種過程為正反饋過程[10-11]。因而，在增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的形成過程當(dāng)中，血小板源性生長因子主要起到趨化劑的作用。

2.3 轉(zhuǎn)化生長因子

轉(zhuǎn)化生長因子主要分為兩大類，一類由巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生，另一類則可以有效促進(jìn)成纖維細(xì)胞的生長作用，轉(zhuǎn)化生長因子都可以產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6，在增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的發(fā)展過程中，主要起到刺激細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)生成新生血管等作用，是一種參與到增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變中的組成細(xì)胞因子[12]。

2.4 胰島素樣生長因子

胰島素樣生長因子主要存在于人眼玻璃體之中（多為胰島素樣生長因子-1和胰島素樣生長因子-2），視網(wǎng)膜裂孔、眼外傷等會使得玻璃體中的胰島素樣生長因子水平有幅度上升。相關(guān)研究者認(rèn)為，胰島素樣生長因子的高表達(dá)作用主要集中在眼球壁各層，以視網(wǎng)膜層最為明顯化，并且有大量的胰島素樣生長因子-1受體分布，由此說明在視網(wǎng)膜中胰島素樣生長因子主要以自分泌、旁分泌的方式存在；而在患眼玻璃體中，疾病會間接或直接影響到胰島素樣生長因子-1水平，進(jìn)而影響到增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的發(fā)展過程[13-14]。

3 增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的蛋白組學(xué)方面研究

有相關(guān)的醫(yī)學(xué)研究者經(jīng)過實驗表明，增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變伴視網(wǎng)膜脫離的患者，其網(wǎng)膜下液的蛋白質(zhì)含量會比玻璃體中的蛋白質(zhì)含量明顯更高，并且，該種含量變化會呈現(xiàn)出隨疾病分期B期至D1期進(jìn)展而不斷增長、增多的趨勢。這從另一角度可以看出，其血眼屏障的通透性也隨之大幅度提高和增加。從相關(guān)的抑制劑活動表現(xiàn)來看，主要從胰蛋白樣蛋白水解酶及其抑制劑活動方面，發(fā)現(xiàn)其從B期直至C3期間的增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變中的炎性物質(zhì)也呈現(xiàn)出不斷增多的趨勢[15]。

3.1 增殖細(xì)胞核抗原

增殖細(xì)胞核抗原首次發(fā)現(xiàn)是在1978年，并在一例系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者血清中發(fā)現(xiàn)，對其血清標(biāo)本進(jìn)行相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，增殖細(xì)胞核抗原對細(xì)胞DNA之間的合成作用具有極為密切的關(guān)系，可以有效啟動細(xì)胞增殖情況，也是目前較為廣泛認(rèn)可的反映細(xì)胞增殖狀態(tài)的良好指標(biāo)[16]。

3.2 Bcl-2蛋白

Bcl-2蛋白可以促進(jìn)細(xì)胞因子存活，同時能夠?qū)?xì)胞起到有效的保護(hù)作用，即能夠讓細(xì)胞長期的存活且不受到細(xì)胞增殖影響。多種內(nèi)部炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子都會激活Bcl-2蛋白，在大多數(shù)增生性疾病中，可以在組織創(chuàng)傷愈合的過程中觀察到Bcl-2蛋白的內(nèi)部表達(dá)。有研究學(xué)者表示，在對RPE細(xì)胞的體外培養(yǎng)過程中和外傷性PVR視網(wǎng)膜前膜上，都存在Bcl-2蛋白的較高表達(dá)水平，同時也能發(fā)現(xiàn)PCNA的存在，因此，二者之間存在顯著的相關(guān)性。據(jù)相關(guān)的研究者認(rèn)為[17]，在細(xì)胞抗凋亡的過程中，端粒酶的激活性起到了重大作用，其能夠讓細(xì)胞有無限的增殖能力，并且端粒酶的激活性與細(xì)胞的生命活動之間存在密切的關(guān)聯(lián)性，然而，端粒酶的激活性則可以通過Bcl-2蛋白表達(dá)而得以促進(jìn)。也有其他研究者認(rèn)為，Bcl-2蛋白和端粒酶的逆轉(zhuǎn)錄酶之間存在顯著的相關(guān)性，依據(jù)是Bcl-2蛋白、端粒酶的逆轉(zhuǎn)錄酶和細(xì)胞增殖指數(shù)有波動性抑制。由此可見，Bcl-2蛋白和端粒酶的激活都有極大地可能參與到了外傷性增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變生長調(diào)控之中。相關(guān)的體外研究證明，使用端粒酶抑制劑、熱休克蛋白抑制劑作用于增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的患者之中，發(fā)現(xiàn)其增殖抑制率均相對較高，分別為72.30%、71.90%，因此，Bcl-2蛋白與增殖性視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[18]。

4 增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的病理分期

增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變病理過程是細(xì)胞增生和膜的收縮，發(fā)病條件一是細(xì)胞來源有一定數(shù)量，二是存在刺激細(xì)胞增生的因素。增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變?nèi)菀准せ钤錾?xì)胞，破壞血-視網(wǎng)膜屏障，使得血漿因子滲出，形成膜并粘連于視網(wǎng)膜之上，造成瘢痕組織[19]。增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的按其病理發(fā)展主要分為3個階段，即牽引期、混合期、增殖期。

4.1 牽引期

在該階段，周邊視網(wǎng)膜與睫狀體上皮會脫離，導(dǎo)致該種情況的主要因素是由于基底部纖維細(xì)胞收縮所導(dǎo)致的。在臨床主要表現(xiàn)中，以形成環(huán)形凹槽和另一側(cè)有波浪形皺褶的視網(wǎng)膜作為主要的癥狀依據(jù)。該階段代表了細(xì)胞增殖已經(jīng)進(jìn)入到玻璃體基底之中，會形成至少一個局灶區(qū)，并破壞睫狀體-房水屏障功能[20]。

視網(wǎng)膜表面細(xì)胞游離和積聚，發(fā)生視網(wǎng)膜裂孔后，在炎性因子刺激作用下視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞游離于玻璃體腔中，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞游附著、聚集于視網(wǎng)膜表面或玻璃體纖維表面[21]。

4.2 混合期

該階段的主要特征是睫狀體、視網(wǎng)膜均發(fā)生撕破情況，會導(dǎo)致睫狀體和視網(wǎng)膜發(fā)生裂孔性脫離現(xiàn)象，而晶體殘留物、虹膜片段也會逐步與增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變細(xì)胞混為一體[22]。

視網(wǎng)膜表面細(xì)胞增生及形成膜，在某些細(xì)胞因子的刺激作用下大量聚集的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞開始增生，可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞、成纖維樣細(xì)胞，并分泌多種細(xì)胞活性物質(zhì)，視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞若參與其中，則細(xì)胞性膜會于玻璃體、視網(wǎng)膜及黃斑表面形成[23]。

4.3 增殖期

該階段的主要特征在于新生血管化或組織增殖、葡萄膜都進(jìn)入于玻璃體基底部之中，進(jìn)一步導(dǎo)致增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變收縮，并逐步破壞睫狀體與前段結(jié)構(gòu)，最終致使周邊視網(wǎng)膜混濁[24]。形成玻璃體視網(wǎng)膜增殖膜，牽引視網(wǎng)膜及垂直、切線牽引下形成增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變（典型化）及牽引性視網(wǎng)膜，若長期仰臥位則增生細(xì)胞會附著于黃斑區(qū)并進(jìn)而形成致密的細(xì)胞性膜，致密細(xì)胞性膜的存在及收縮作用會引發(fā)黃斑區(qū)組織水腫，進(jìn)而引發(fā)視錐細(xì)胞變性壞死，降低視力。

5 增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的相關(guān)治療方式研究進(jìn)展

由于手術(shù)治療增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變存在一定的局限性，所以應(yīng)用藥物治療增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的研究領(lǐng)域越發(fā)受到關(guān)注；藥物治療的主要作用是對增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的形成過程中細(xì)胞活動、移行、增生情況進(jìn)行干擾和影響，進(jìn)而達(dá)到阻止細(xì)胞附著、收縮的臨床治療目的。就目前而言，常見的應(yīng)用藥物有：抗腫瘤藥物、皮質(zhì)類固醇激素類藥物、抗氧化劑、維甲酸、免疫毒素。

基因治療屬于近年來研究的新方法和新載體治療方式，隨著醫(yī)學(xué)研究技術(shù)的不斷發(fā)展，對眼病分子遺傳機制不斷深入，基因治療成為現(xiàn)如今研究的熱點；有研究顯示，IL-6及IL-8能夠誘導(dǎo)細(xì)胞分泌免疫球蛋白，同時促進(jìn)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞增殖、生長，進(jìn)而細(xì)胞性膜在玻璃體、視網(wǎng)膜及黃斑表面形成。也有研究顯示，RPE細(xì)胞能夠?qū)Φ鞍准っ窩的表達(dá)起到抑制作用，進(jìn)而達(dá)到抑制增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變發(fā)生的應(yīng)用目的。除此之外，導(dǎo)入自殺基因、細(xì)胞凋亡相關(guān)基因治療增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變也取得了一定的研究進(jìn)展，但值得注意的是，基因治療目前還處于動物實驗階段，還不能應(yīng)用于人體之中，這是由于在治療的過程中還難以掌握啟動子在視網(wǎng)膜細(xì)胞中的表達(dá)率，并且，基因轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)還存在一定的欠缺，轉(zhuǎn)導(dǎo)成功率相對較低等[25]。

綜上所述，增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機制較為復(fù)雜。與傳統(tǒng)手術(shù)治療不同的是，其最新臨床應(yīng)用方式是藥物、基因干預(yù)的手段。在臨床研究中，還需要對增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的相關(guān)治療方式方面進(jìn)行進(jìn)一步研究，以期為臨床治療提供更為可靠的理論依據(jù)。

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（收稿日期：2017-12-21）

圖1 胃神經(jīng)鞘瘤在CT、普通胃鏡及超聲內(nèi)鏡下的表現(xiàn)（見內(nèi)文第39頁）

圖2 胃腸道神經(jīng)鞘瘤的病理及免疫組化表現(xiàn)（見內(nèi)文第39頁）

圖3 Skp2陽性（免疫組化×200倍）（見內(nèi)文第125頁）

圖4 p27陽性（免疫組化×200倍）（見內(nèi)文第125頁）

圖5 Ki-67陽性（免疫組化×200倍）（見內(nèi)文第125頁）

圖6 醫(yī)學(xué)檢驗技術(shù)人員分布圖（見內(nèi)文第129頁）