YAP在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

王志強(qiáng)　賀璇　周英瓊

【摘要】YAP是Hippo信號(hào)通路的主要效應(yīng)因子，在正常機(jī)體內(nèi)具有高度保守性，起著介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子的作用，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡。本文將通過(guò)介紹YAP在卵巢癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌及結(jié)腸癌中的表達(dá)情況及在這些腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，闡述YAP與腫瘤的關(guān)系。進(jìn)而為YAP在腫瘤中的基因治療提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】YAP；卵巢癌；肺癌；前列腺癌；胰腺癌；胃癌；結(jié)腸癌

Hippo信號(hào)通路是一條生長(zhǎng)控制信號(hào)通路，具有高度保守性，其主要參與調(diào)控細(xì)胞的增殖與凋亡，進(jìn)而調(diào)控組織器官大小。該通路調(diào)控異常與多種疾病的發(fā)生相關(guān)，Hippo通路下游的效應(yīng)蛋白YAP（yes associated protein，yes相關(guān)蛋白）在這一過(guò)程中發(fā)揮著極其重要的作用。探討YAP在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，對(duì)腫瘤的治療具有指導(dǎo)作用，本文將YAP在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用做一綜述。

1 YAP概述

YAP（yes associated protein，yes相關(guān)蛋白）由Sudol等于1994年首先報(bào)道，約65kpa，基因定位于人類(lèi)染色體11q22，具有2種亞型YAP1和YAP2，YAP1含有1個(gè)WW結(jié)構(gòu)域，YAP2含有2個(gè)WW結(jié)構(gòu)域。YAP是Hippo信號(hào)通路的核心效應(yīng)因子，是一種多功能的細(xì)胞內(nèi)連接蛋白和轉(zhuǎn)錄共激活因子，在正常機(jī)體細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的作用。多項(xiàng)研究表明YAP參與腫瘤發(fā)生發(fā)展，在機(jī)體中扮演致癌基因的角色，YAP的表達(dá)增高、活性增強(qiáng)將促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。

2 YAP與腫瘤

2.1卵巢癌

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，早期癥狀不明顯，確診時(shí)大部分患者處于晚期。有研究顯示：YAP在卵巢癌組織細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中的表達(dá)率分別高于其在正常卵巢組織細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中的表達(dá)率，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。卵巢癌患者YAP的表達(dá)水平與5年生存率密切相關(guān)，YAP細(xì)胞核高表達(dá)者及細(xì)胞漿中磷酸化YAP低表達(dá)者，其5年生存率降低50%，YAP陽(yáng)性者對(duì)順鉑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡無(wú)效且細(xì)胞侵襲速度快，通過(guò)滅活YAP將明顯提高順鉑介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的敏感性。以上表明YAP在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中具有致癌作用。

2.2肺癌

肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，預(yù)后差。有研究表明YAP在肺癌組織細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中的表達(dá)率分別為54%、86%，在正常肺組織細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中的表達(dá)率均為7%，YAP在肺癌組織細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中的表達(dá)率均明顯高于正常肺組織，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。YAP的表達(dá)水平與肺癌的TNM分期相關(guān)，在非小細(xì)胞型肺癌患者中YAP表達(dá)陽(yáng)性的生存率比YAP表達(dá)陰性的生存率低。

2.3前列腺癌

前列腺癌好發(fā)于老年男性，近年來(lái)其發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)。李文賓等研究結(jié)果顯示：32例前列腺癌組織中YAP陽(yáng)性表達(dá)率為78.13%，15例癌旁組織中YAP陽(yáng)性表達(dá)率為26.67%，15例前列腺增生組織中YAP全為陰性，組問(wèn)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）；YAP的陽(yáng)性表達(dá)與臨床分期、Gleason評(píng)分相關(guān)，臨床分期越高，Gleason評(píng)分越高，YAP的陽(yáng)性率越高。提示YAP可能成為前列腺癌診斷和治療的新指標(biāo)。

2.4胰腺癌

胰腺癌是一種較少見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，常見(jiàn)于胰頭部，早期診斷困難，不能得到及時(shí)治療，預(yù)后差，尋找新的腫瘤學(xué)標(biāo)志物具有重要意義。李曉宇等研究顯示：胰腺癌組織中YAP的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于正常胰腺組織中YAP陽(yáng)性表達(dá)率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；YAP的表達(dá)與腫瘤分化程度密切相關(guān)（P=0.048），YAPmRNA在胰腺癌組織中的表達(dá)較正常胰腺組織明顯升高。提示YAP的表達(dá)異常與胰腺癌的發(fā)生密切相關(guān)。

2.5胃癌

胃癌是來(lái)源于胃黏膜上皮和腺上皮的惡性腫瘤，是最常見(jiàn)的消化道腫瘤之一，患者預(yù)后差，尋找新的治療靶點(diǎn)具有重要意義。有研究發(fā)現(xiàn)YAP在胃癌黏膜中的表達(dá)水平明顯高于其在正常胃黏膜中的表達(dá)水平，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明YAP在胃癌的形成中起重要作用。Kang等研究發(fā)現(xiàn)：在胃癌細(xì)胞系敲除YAP基因，細(xì)胞的增殖侵襲能力下降，而在體內(nèi)外YAP的表達(dá)增高都能增加細(xì)胞增殖侵襲能力。

2.6結(jié)腸癌

結(jié)腸癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，近年來(lái)我國(guó)結(jié)腸癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。在結(jié)腸腺癌研究中Steinhardt發(fā)現(xiàn)YAP在細(xì)胞核及胞漿中的表達(dá)明顯增高，Avruch發(fā)現(xiàn)YAP基因過(guò)表達(dá)可使結(jié)腸癌細(xì)胞擴(kuò)增。劉叢叢等研究結(jié)果顯示：YAP表達(dá)與結(jié)直腸腺癌分化程度之問(wèn)的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），癌組織中YAP的表達(dá)水平與凋亡率呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。以上研究結(jié)果提示YAP具有抑制結(jié)直腸腺癌細(xì)胞凋亡的作用并參與結(jié)直腸腺癌的發(fā)生發(fā)展。

3結(jié)論

YAP與卵巢癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌及結(jié)腸癌的形成密切相關(guān)，其表達(dá)異?？纱龠M(jìn)上述腫瘤的發(fā)生發(fā)展。隨著對(duì)YAP基因的進(jìn)一步研究，在不久的將來(lái)有望發(fā)現(xiàn)對(duì)腫瘤基因治療的新手段。