圍生期心肌病癥狀恢復(fù)的相關(guān)因素及預(yù)后研究

李婷　劉潺潺

【摘要】目的：通過(guò)臨床調(diào)查分析圍生期心肌病（PPCM）患者預(yù)后及相關(guān)因素。方法：調(diào)查分析42名PPCM患者。其中，8名合并子癇前期。2名患者需要ICU治療。所有的患者均接受了BB和ACEI或ARB類(lèi)藥物，藥物治療的平均隨訪(fǎng)時(shí)間是（13±1.2）月。一年內(nèi)NYHA分級(jí)Ⅰ級(jí)定義為早期康復(fù)，NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)定義為晚期康復(fù)或未康復(fù)。結(jié)果：有26名患者達(dá)到早期康復(fù)。平均恢復(fù)時(shí)間為7.6月。晚期康復(fù)/未康復(fù)組有16名患者，他們?cè)诒狙芯拷Y(jié)束時(shí)仍有左心功能不全。就診時(shí)兩組左心室舒張末期內(nèi)徑（LVDD）和1年后兩組LVDD有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。loster回歸分析顯示早期康復(fù)組相關(guān)因素中左心室收縮末期內(nèi)徑（LVDS）（P=0.048，OR=1.139）和左心室舒張末期內(nèi)徑（LVDD）（P=0.016，OR=1.236）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：PPCM總體預(yù)后良好，LVDD和LVDS是預(yù)后恢復(fù)早晚的預(yù)測(cè)因子。

【關(guān)鍵詞】PPCM（PPCM）；左心室舒張末期內(nèi)徑（LVDD）；左心室收縮末期內(nèi)徑（LVDS）；左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）

與妊娠有關(guān)最常見(jiàn)的一種心血管疾病就是PPCM（PPCM）。隨著二胎開(kāi)放，高齡產(chǎn)婦和人工授精的增多，PPCM發(fā)病率升高。國(guó)外調(diào)查孕婦中發(fā)病率約1/4000～1/300，但是死亡率較高，產(chǎn)后六月死亡率達(dá)28%。幸存的患者中27%～52%有心功能不全（NYHA分級(jí)Ⅲ或Ⅳ級(jí)）。多數(shù)PPCM發(fā)生在產(chǎn)后，49%在產(chǎn)后1月，36%在產(chǎn)后2～3月，15%在產(chǎn)后4～5月。

誘發(fā)因素包括：胎次，糖尿病，抽煙，高血壓，先兆子癇，營(yíng)養(yǎng)不良，母親的年齡（高齡或少女懷孕），保胎藥的使用，貧血等。根據(jù)歐洲研究結(jié)果，輔助生殖技術(shù)和多胎妊娠增加了PPCM發(fā)病的可能性。這種疾病的病因不明確，但是感染，炎癥，自身免疫等因素可能參與了其發(fā)病機(jī)制。它的典型癥狀是左心功能不全，但是由于妊娠及圍產(chǎn)期特殊的生理狀況，它的首發(fā)癥狀可能被正常的妊娠癥狀掩蓋。此外，它的臨床過(guò)程不同，一種是急性心衰，患者情況突然惡化，死亡率高達(dá)28%，另一種是23%左右的患者心功能不全在產(chǎn)后六月恢復(fù)正常。

PPCM在國(guó)外的定義為既往無(wú)心臟病史，在妊娠晚期或產(chǎn)后數(shù)月出現(xiàn)與妊娠相關(guān)的心衰，左心室射血分?jǐn)?shù)下降，小于45%。涉及PPCM相關(guān)的因素有發(fā)病率，孕產(chǎn)婦年齡，多胎妊娠，和糖尿病。妊娠期高血壓常常和PPCM共存，但它對(duì)疾病的進(jìn)展和預(yù)后的影響尚不清楚。

筆者旨在分析PPCM患者的癥狀康復(fù)和左心室恢復(fù)的相關(guān)因素。包含患者一般情況，和左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF：left ventricular ejection fraction），左心室舒張末期內(nèi)徑（LVDD：left ventricular end-diastolic diameter），左心室收縮末期內(nèi)徑（LVDS：left ventricular end-systolic diameter），左室重量指數(shù)（LVMI：left ventricular mass indexed for patient height）。

1資料與方法

1.1一般資料與方法

筆者于2013年5月至2016年5月在襄陽(yáng)市中心醫(yī)院和深圳光明新區(qū)人民醫(yī)院從心內(nèi)科，產(chǎn)前及產(chǎn)科收集相關(guān)信息。根據(jù)現(xiàn)在的國(guó)際指南，在第一次報(bào)告中就進(jìn)行心臟超聲檢查。以分娩時(shí)間確定產(chǎn)婦年齡發(fā)病年齡。BMI在首次產(chǎn)檢時(shí)計(jì)算（妊娠9～12周）。血壓低于140/90mmHg為正常血壓。沒(méi)有患者在首次產(chǎn)檢時(shí)服用降壓藥。胎次指分娩次數(shù)。剖宮產(chǎn)分為急性和擇期手術(shù)。所有類(lèi)型的糖尿病均入選。子癇前期的定義為：懷孕前血壓正常的孕婦在妊娠20周以后新發(fā)的蛋白尿和高血壓。產(chǎn)后出血的定義是胎兒娩出后24小時(shí)內(nèi)出血量超過(guò)500mL。根據(jù)產(chǎn)后1年內(nèi)心功能是否能恢復(fù)至NYHA分級(jí)Ⅰ級(jí)，將患者分為早期康復(fù)組和晚期康復(fù)/未康復(fù)組。

1.2統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Windows IBM SPSS 19.0做統(tǒng)計(jì)分析。分析獨(dú)立數(shù)據(jù)和配對(duì)數(shù)據(jù)。采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)或Fishers exact test。應(yīng)用單因素Logistic回歸分析計(jì)算早期康復(fù)組的相關(guān)因素。如果單因素logister回歸分析P<0.20，則進(jìn)行多變量邏輯回歸分析。當(dāng)P<0.05時(shí)，被認(rèn)為是具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的。

2結(jié)果

患者的基本特征見(jiàn)表1。患者的平均年齡（28-1-2.5）歲。22名患者（52%）在產(chǎn)后出現(xiàn)癥狀，20名患者（48%）在產(chǎn)后一周出現(xiàn)。第一次產(chǎn)檢的平均BMI值為（25.2±2.3）kg/m²。產(chǎn)前檢查沒(méi)有癥狀。其中3名患者是體外受精后懷孕。25名新生兒早產(chǎn)，包括2對(duì)雙胞胎。沒(méi)有死產(chǎn)記錄，所有的嬰兒在隨訪(fǎng)期間均存活。

除了癥狀和體征，經(jīng)胸心臟超聲在診斷心功能不全中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，它不僅可以提示左心功能不全的階段，還可以確定心腔內(nèi)是否有血栓形成。除此之外，這個(gè)檢查有重要的預(yù)后價(jià)值。一旦癥狀提示PPCM，應(yīng)立即完善心臟彩超。左心功能不全的心臟彩超診斷標(biāo)準(zhǔn)是LVEF小于45%，左心室FS下降至30%以下，左心室舒張末期內(nèi)徑擴(kuò)大至2.7cm/m²體表面積以上。在正常妊娠過(guò)程中，因?yàn)檠萘吭黾?，?huì)有輕微左心室肥厚及室壁肥厚，盡管如此，這些改變將在產(chǎn)后四周內(nèi)恢復(fù)正常。

所有患者都使用了β受體阻滯劑。隨訪(fǎng)的患者中，34名使用了美托洛爾，8名使用了比索洛爾。分娩之后患者都使用了ACEI/ARB類(lèi)藥物。根據(jù)患者癥狀，左心室射血分?jǐn)?shù)和BNP水平調(diào)整治療方案。

一年以?xún)?nèi)心功能NYHA分級(jí)達(dá)Ⅰ級(jí)定義為早期康復(fù)，有26名患者達(dá)到早期康復(fù)。平均恢復(fù)時(shí)間為7.6月。晚期康復(fù)/未康復(fù)組包括16名患者，在本研究結(jié)束時(shí)仍有左心功能不全。就診時(shí)兩組LVDD和1年后兩組LVDD有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

Logister回歸分析顯示早期康復(fù)組時(shí)相關(guān)因素中LVDS（P=0.048，OR=1.139）和LVDD（P=0.016，OR=1.236）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3討論

PPCM的心衰可能不同于其它類(lèi)型心功能不全，它可能突發(fā)心源性休克。心功能不全可能在出現(xiàn)癥狀數(shù)天內(nèi)發(fā)展迅速。最常見(jiàn)的癥狀包括急性呼吸困難，夜問(wèn)咳嗽，咯血，胸痛，因肝大導(dǎo)致右側(cè)肋弓處疼痛。體檢中我們會(huì)觀(guān)察到：心動(dòng)過(guò)速，肺底捻發(fā)音，頸靜脈充盈等左心功能不全特征性表現(xiàn)。93%的病例中可以聽(tīng)到第三心音，43%的病例中可以聽(tīng)到二尖瓣雜音。血壓可以正常，下降或升高。延遲診斷可能與栓塞并發(fā)癥或心衰有關(guān)，這會(huì)導(dǎo)致急性心功能不全。因此，一旦懷疑PPCM，應(yīng)馬上行心臟彩超。

PPCM病理機(jī)制尚不清楚。對(duì)PPCM發(fā)病機(jī)理的一個(gè)很好的解釋似乎是Bello和Arany的“兩次打擊假說(shuō)”。他們提出PPCM的發(fā)生可能在于兩次打擊；第一是妊娠晚期的抗血管生成環(huán)境，第二個(gè)是對(duì)抗血管再生的易感性。這些抗血管再生因素提高了PRL及sFlt1水平，同時(shí)遺傳因素，病毒感染及自身免疫導(dǎo)致患者易感。一些病理數(shù)據(jù)來(lái)源于動(dòng)物模型的研究。動(dòng)物模型是心臟特異性超表達(dá)的Gp蛋白α亞單位的轉(zhuǎn)基因小鼠（Gαq-Tg小鼠）。Gq是一種異源三聚體G蛋白家族，它的亞單位與磷脂酶C相互作用。據(jù)報(bào)道，凋亡蛋白酶阻滯劑，可以阻止妊娠相關(guān)的心肌細(xì)胞凋亡，降低Gaq-Tg小鼠心力衰竭和死亡的發(fā)生率。這論證了心肌細(xì)胞凋亡是PPCM的重要發(fā)病機(jī)制。

信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）功能失調(diào)，增強(qiáng)了氧化應(yīng)激，在PPCM的發(fā)病中也發(fā)揮了重要作用。STAT3通過(guò)調(diào)節(jié)抗氧化酶比如錳超氧化物歧化酶（Mn-SOD）的表達(dá)來(lái)保護(hù)心臟不受氧化應(yīng)激的影響，并且促進(jìn)血管生成。隨后的一項(xiàng)研究表明16kDa催乳素的表達(dá)誘導(dǎo)miR-146a在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)。內(nèi)皮細(xì)胞中miR-146a通過(guò)抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致心臟微血管減少。PPCM治療的新策略可能是溴隱亭（抑制PRL分泌）和抗mir-146a藥物（抑制mir-146a表達(dá)）E63。數(shù)據(jù)表明，與擴(kuò)張型心肌病的患者相比，PPCM患者血清中miR-146a濃度明顯升高。這表明miR-146a可能成為這類(lèi)心肌病患者的一個(gè)特異性指標(biāo)，并且可以成為監(jiān)測(cè)治療的標(biāo)記物。

最近McNamara等人的研究提示左心室內(nèi)徑是PPCM恢復(fù)的一個(gè)良好的指標(biāo)[1]。即使健康的女性在妊娠期間血流動(dòng)力學(xué)也可能有明顯的變化，這些變化在產(chǎn)后2～4周內(nèi)逆轉(zhuǎn)（有先兆子癇的需要4～6周）。有跡象表明，健康孕婦的左心室質(zhì)量指數(shù)在產(chǎn)后八周仍偏高。在筆者研究中入選時(shí)BNP與預(yù)后關(guān)系不大，但與發(fā)病時(shí)癥狀的嚴(yán)重程度一致。有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)健康孕婦在產(chǎn)后48小時(shí)NT-proBNP并不會(huì)升高。所有患者的NT-proBNP均升高，這提示它是疑診心臟病孕婦心衰的一個(gè)高敏感性指標(biāo)，NT-proBNP對(duì)診斷很敏感，但是與長(zhǎng)期預(yù)后無(wú)關(guān)。

先兆子癇與PPCM密切相關(guān)。相對(duì)于不伴先兆子癇的患者，伴有先兆子癇的患者肺水腫的發(fā)生率更高，靜脈利尿劑的使用更頻繁，ICU入住率更高。很多研究均證實(shí)PPCM患者先兆子癇的發(fā)生率更高，但其對(duì)于PPCM預(yù)后的影響是矛盾的。最近Ntusi等人的研究表明伴隨先兆子癇的患者恢復(fù)更快。他發(fā)現(xiàn)合并高血壓心力衰竭的PPCM患者死亡率更低，同時(shí)LVEF恢復(fù)較快，并且較早出現(xiàn)癥狀，有可能是先兆子癇的存在使這些患者更早被診斷出來(lái)。在筆者研究中先兆子癇和預(yù)后沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

PPCM的臨床表現(xiàn)主要是左心室功能不全的癥狀。值得注意的是，在妊娠時(shí)，孕婦的血液動(dòng)力學(xué)的一些生理變化可能會(huì)掩蓋PPCM的癥狀。諸如呼吸困難，咳嗽，疲乏，腿腫及全身不適可能與懷孕或分娩時(shí)的生理癥狀相混淆。因此，如果患者在產(chǎn)后遲遲沒(méi)有恢復(fù)到產(chǎn)前狀態(tài)就要懷疑PPCM。診斷的延遲可能導(dǎo)致患者心功能迅速惡化，從而危及生命。

ACEI，ARB及腎素抑制劑對(duì)胎兒有毒副作用，因而妊娠期是禁止的。在所有的心衰患者中，均應(yīng)使用選擇性的β受體阻滯劑。母親使用β受體阻滯劑可增加胎兒出生后低血糖，心動(dòng)過(guò)速及呼吸衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，因此所有的新生兒在出生后必須監(jiān)測(cè)24～48小時(shí)。最常用的利尿劑是呋塞米和氫氯噻嗪，因?yàn)樗鼈儠?huì)影響胎盤(pán)血流，只有在肺淤血時(shí)才能使用。在懷孕的前三個(gè)月，安體舒通可能會(huì)產(chǎn)生抗雄激素的副作用。待患者產(chǎn)后穩(wěn)定情況下，可以開(kāi)始心衰的規(guī)范化治療。β受體阻滯劑比如美托洛爾可以考慮使用。若有液體潴留，利尿劑是必須的。但在分娩后應(yīng)加用ACEI或ARB，盡量減少哺乳。如果不能耐受β受體阻滯劑，當(dāng)心室率大于75次/分時(shí)，可以使用伊法布雷定代替。治療至少持續(xù)12個(gè)月，如果患者病情沒(méi)有緩解，治療可以一直持續(xù)下去直到病情改善或者終生服藥。溴隱亭可以作為PPCM的特殊治療。和己酮可可堿一樣，溴隱亭如果要進(jìn)入PPCM的治療常規(guī)中去，仍然需要進(jìn)一步的觀(guān)察。

筆者的研究認(rèn)為L(zhǎng)VDS和LVDD是PPCM預(yù)后的兩個(gè)重要的指標(biāo)，BNP不是預(yù)后的指標(biāo)。對(duì)PPCM遠(yuǎn)期預(yù)后還需要進(jìn)一步多中心的研究。