無(wú)抽搐電休克治療在雙相障礙中的治療進(jìn)展

雷家熙，姚晶晶，呂一丁，趙曉鑫，張馨月，李元，隋毓秀

電休克治療(electroconvulsive therapy,ECT)始于20世紀(jì)30年代應(yīng)用于臨床，在精神分裂癥、雙相障礙、驚恐發(fā)作等精神障礙的治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。全球范圍內(nèi)無(wú)抽搐電休克治療(modified electroconvulsive therapy,MECT)的相關(guān)死亡率的系統(tǒng)回顧顯示，MECT相關(guān)死亡率極低，僅為0.0021%，提示其是一項(xiàng)高安全性的治療手段[1]。馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院開展的一項(xiàng)針對(duì)雙相障礙患者的研究證實(shí)MECT是嚴(yán)重心境障礙患者最有效的治療手段，緩解率及緩解速度皆高于其他治療手段，且長(zhǎng)期MECT治療可有效地降低患者的全因死亡率[2]。近年來(lái)，ECT技術(shù)不斷精進(jìn)，超短脈沖刺激技術(shù)引入，治療中使用不良反應(yīng)更低的肌肉松弛劑和麻醉方法改進(jìn)，并進(jìn)行全程監(jiān)護(hù)，使用標(biāo)準(zhǔn)操作流程，使得MECT治療的安全性進(jìn)一步提高(包括認(rèn)知功能損害在內(nèi)的不良反應(yīng)明顯降低)。此外，相較于藥物治療，接受持續(xù)/維持MECT雙相障礙患者的住院總天數(shù)顯著減少，患者的生命質(zhì)量調(diào)整年有所提升，醫(yī)療花銷降低，可見持續(xù)/維持MECT能減少患者的身心負(fù)擔(dān)，緩解經(jīng)濟(jì)壓力[3]。盡管如此，現(xiàn)實(shí)中一系列非臨床的經(jīng)濟(jì)、文化及政治因素嚴(yán)重制約MECT的使用，限制其在精神障礙中治療地位的認(rèn)可。各國(guó)MECT治療的臨床應(yīng)用率均較低，阻礙了該治療方法的發(fā)展和精神障礙患者(特別是雙相障礙)體驗(yàn)更好的轉(zhuǎn)歸。本文就近3年MECT在雙相障礙治療中的研究進(jìn)展作一系統(tǒng)回顧和分析，以期該項(xiàng)治療方法在臨床應(yīng)用中進(jìn)一步推進(jìn)，為患者爭(zhēng)取更好的預(yù)后。

1 MECT的可能治療機(jī)制

MECT是一種先對(duì)患者進(jìn)行麻醉、松弛肌肉注射，繼而通過(guò)顱外局部電流刺激誘發(fā)相應(yīng)部位皮質(zhì)細(xì)胞“癲癇樣放電”，進(jìn)而達(dá)到治療目的的物理療法。最初的單側(cè)放置治療因其低效能、認(rèn)知功能損害逐漸被淘汰，目前更受推崇的是雙側(cè)放置，情感中樞中的額顳葉皮質(zhì)則成為MECT中應(yīng)用普遍的定位位置。有兩個(gè)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了雙顳極和雙額極MECT治療躁狂的療效，雙顳極和雙額極有相似的療效，但雙額葉組的癥狀改善更快，認(rèn)知功能損害更少[4]。這可能是由于額下回區(qū)域是整合情緒和執(zhí)行過(guò)程的關(guān)鍵皮質(zhì)中樞，在情緒、知覺(jué)和認(rèn)知控制中起著至關(guān)重要的綜合作用，故雙額葉放置療效優(yōu)于雙顳葉[5]。

MECT對(duì)大腦可能有積極作用：MECT對(duì)神經(jīng)可塑性有激活效應(yīng)，可誘導(dǎo)情感調(diào)控相關(guān)腦區(qū)體積的非水腫性增加，如海馬、前扣帶回皮質(zhì)、前額皮質(zhì)、杏仁核和紋狀體核，這很可能與MECT引起血漿中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)濃度升高有關(guān)。BDNF通過(guò)多種方式激活神經(jīng)元的可塑性，促進(jìn)神經(jīng)元的發(fā)育分化，從而引起相應(yīng)腦區(qū)體積的增加[6]。然而，關(guān)于MECT后血漿中BDNF水平變化的各研究結(jié)果并不完全一致[6]：大部分結(jié)果顯示BDNF水平升高，極少數(shù)結(jié)果顯示BDNF水平在MECT后降低[7]。目前關(guān)于血漿BDNF水平變化與MECT的關(guān)系暫無(wú)定論，對(duì)于MECT與各神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子之間的聯(lián)系尚有探索空間。另外，雙相抑郁患者的腦局部灌注低于正常狀態(tài)，而MECT可調(diào)節(jié)雙相抑郁患者的腦局部灌注。個(gè)案研究報(bào)道MECT后雙相抑郁患者低灌注完全恢復(fù)正常，抑郁癥狀明顯改善，盡管只表現(xiàn)在視覺(jué)學(xué)習(xí)和工作記憶方面，神經(jīng)認(rèn)知能力相對(duì)于基線也有所改善，這一變化可能與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)效應(yīng)或抑郁癥狀的減少有關(guān)，抑或與二者同時(shí)相關(guān)[8]。

2 MECT對(duì)雙相障礙抑郁相的療效

雙相障礙在臨床中最多見的為抑郁相，患者常伴有自殺行為或自殺未遂，其自殺風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的20～30倍，往往導(dǎo)致嚴(yán)重的不良結(jié)局。對(duì)于急性期患者而言，首要任務(wù)是消除抑郁情緒，MECT可穩(wěn)定有藥物抵抗或無(wú)應(yīng)答的雙相抑郁患者的情緒，且無(wú)轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)[9]。與未接受MECT的患者相比，接受MECT的患者自殺率明顯較低，死于自殺的患者數(shù)量也明顯低于未接受MECT的患者數(shù)量，提示MECT能降低雙相抑郁患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)。與藥物相比，MECT在預(yù)防抑郁相患者自殺死亡方面效果更佳[10]。除了沒(méi)有藥物治療的抗膽堿能、錐體外系反應(yīng)等不良反應(yīng)，MECT還有更快的急性期應(yīng)答速度和應(yīng)答率、更好的抗抑郁作用，長(zhǎng)期神經(jīng)認(rèn)知功能下降程度也比藥物小[11]。因此，當(dāng)急性精神癥狀和自殺行為出現(xiàn)時(shí)，MECT應(yīng)作為臨床一線治療方法，而不是最后的補(bǔ)救措施。

事實(shí)上，雙相抑郁患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于重度抑郁患者，一項(xiàng)對(duì)出院患者的研究顯示，因自殺再入院的患者中，接受MECT的比例低于未接受MECT者，表明MECT可以降低出院患者因自殺再入院的風(fēng)險(xiǎn)[12]。對(duì)易復(fù)發(fā)的難治性抑郁相和混合特征患者來(lái)講，持續(xù)/維持MECT是一個(gè)非常合適的選擇[4]。

通常藥物治療會(huì)導(dǎo)致較多的不良反應(yīng)如轉(zhuǎn)(輕)躁狂相和快速循環(huán)的風(fēng)險(xiǎn)增高，但MECT可明顯降低此風(fēng)險(xiǎn)：在接受MECT后，雙相抑郁患者的轉(zhuǎn)相間期普遍延長(zhǎng)，轉(zhuǎn)相次數(shù)、住院次數(shù)有所減少。此外，MECT后的雙相障礙復(fù)發(fā)可能與抗抑郁藥的使用有關(guān)，因此為防止轉(zhuǎn)相或復(fù)發(fā)間期縮短，MECT后盡量避免使用選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑類藥物[13]。

3 MECT對(duì)雙相障礙混合特征的療效

同時(shí)存在抑郁與躁狂的特征致使雙相障礙中自殺企圖風(fēng)險(xiǎn)最高的是混合特征?；旌咸卣骰颊咄鶎?duì)傳統(tǒng)藥物治療反應(yīng)不佳，而MECT卻有良好預(yù)防混合特征患者自殺的作用：在藥物治療無(wú)效的混合特征患者中，MECT的應(yīng)答率高，應(yīng)答速度快，可明顯減少自殺意念，因此患者自殺率大幅降低[10]。持續(xù)/維持MECT可改變雙相障礙的病程長(zhǎng)短，并使患者情感保持穩(wěn)定，可作為鞏固期和維持期一個(gè)有效的預(yù)防方法，但在臨床上并未得到充分應(yīng)用。

伴有混合特征患者的間歇期極短，病程傾向于持續(xù)狀態(tài)，藥物治療效果不佳，MECT作為快速有效的治療手段，是難治性混合特征患者的首選。據(jù)報(bào)道，快速循環(huán)患者在接受MECT后復(fù)發(fā)率顯著下降[4]，這也印證了MECT不會(huì)引起雙相障礙患者的極相轉(zhuǎn)換。在維持MECT后，快速循環(huán)患者的臨床癥狀也得到迅速改善，轉(zhuǎn)相間隔時(shí)間的延長(zhǎng)、各極相發(fā)作頻率降低得益于維持MECT，快速循環(huán)現(xiàn)象因而緩解[14]。

4 MECT對(duì)雙相障礙躁狂相的療效

雙相障礙患者的激越多發(fā)生于躁狂發(fā)作期間，激越嚴(yán)重時(shí)患者沖動(dòng)、威脅、攻擊、自傷等行為增多，多表現(xiàn)為急躁、不合作等[15]。大量研究表明MECT抗躁狂作用明顯，能緩解躁狂心境，穩(wěn)定患者病情[16-17]。但臨床上，MECT這一治療方法常被忽視。 2018年加拿大情緒和焦慮治療網(wǎng)絡(luò)(CANMAT)聯(lián)合國(guó)際雙相障礙聯(lián)盟(ISBD)發(fā)布的雙相障礙患者的管理指南提到，盡管MECT是雙相躁狂的二線治療手段，但其治療譜非常廣，對(duì)雙相的轉(zhuǎn)相、急性期、維持期均有療效，當(dāng)患者急需快速治療以緩解嚴(yán)重癥狀時(shí)，應(yīng)盡早使用MECT[18]。另一系統(tǒng)回顧分析認(rèn)為，MECT治療躁狂有顯著的臨床反應(yīng)，其抗躁狂效果優(yōu)于鋰鹽或鋰鹽與氟哌啶醇的結(jié)合[19]?？傮w而言，MECT對(duì)雙相躁狂患者是安全且有效的。

5 MECT在伴精神病性癥狀雙相障礙中的應(yīng)用

半數(shù)以上的伴精神病性癥狀的雙相患者最初診斷并非雙相障礙[20]，這可能是臨床中對(duì)患者精神癥狀的關(guān)注多于情感癥狀的緣故。約20%的住院雙相患者在急性抑郁發(fā)作期出現(xiàn)精神癥狀，而躁狂發(fā)作中精神癥狀更為常見[21]。通常，雙相患者由于精神病性癥狀的出現(xiàn)從輕躁狂轉(zhuǎn)變?yōu)樵昕瘢^而被診斷為雙相Ⅰ型，面臨更差的預(yù)后結(jié)局。此類患者臨床癥狀更重，共病更多，病程更長(zhǎng)，自殺風(fēng)險(xiǎn)及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高。然而最近一項(xiàng)研究顯示，在這類患者中夸大妄想最為常見，而在精神分裂癥患者中較多出現(xiàn)的施耐德一級(jí)癥狀(評(píng)論性幻聽、思維鳴響、思維被擴(kuò)散等)在此類患者中卻較少見，且患者精神病性癥狀表現(xiàn)與心境相協(xié)調(diào)，病程也較精神分裂癥更短[22]。雖然關(guān)于精神病性癥狀對(duì)雙相障礙患者影響的討論較少，但這類患者依然需要快速、有效的治療手段，就目前臨床經(jīng)驗(yàn)表明，MECT對(duì)這一群體是非常有效的[3]。

6 MECT治療未來(lái)的發(fā)展方向

局灶性電癲癇療法(focal electrically administered seizure therapy， FEAST)是一種新形式的MECT治療，目的在于增加刺激的聚焦度，使刺激參數(shù)與神經(jīng)生理學(xué)更好地匹配。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示FEAST是可行的、可耐受的、安全的。FEAST不良反應(yīng)極少，在認(rèn)知效果方面，與最近使用超短脈沖右側(cè)電休克治療(UBP-RUL ECT)和短脈沖右單側(cè)電休克治療(BP-RUL)的試驗(yàn)相比可能有優(yōu)勢(shì)。有證據(jù)表明伴隨抗抑郁藥的使用MECT的緩解率提高了大約15%[23]。因此，如果使用FEAST的同時(shí)使用抗抑郁藥，可觀察到的總體緩解率可能會(huì)更高。

目前MECT并非雙相障礙的一線治療方法，但就臨床效果而言，MECT對(duì)雙相障礙的療效是非常顯著的，尤其是對(duì)抑郁相患者，能明顯改善患者的情感狀態(tài)、降低患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)以及再入院率。同樣，MECT也對(duì)混合特征和躁狂相患者有效。在適當(dāng)?shù)谋O(jiān)控下，MECT是非常安全的，導(dǎo)致不良事件的可能性極低，僅少數(shù)患者伴有認(rèn)知功能下降。當(dāng)然，我們也需要更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)支持MECT在伴精神病性癥狀患者中的應(yīng)用，以獲取更佳療效，同時(shí)減少相關(guān)不良事件的發(fā)生以確保更好的安全性。FEAST作為較新的非藥物治療方法，同樣可應(yīng)用于雙相障礙，且在認(rèn)知功能方面的不良反應(yīng)明顯低于MECT。因此，后續(xù)更深入研究相關(guān)的治療參數(shù)以及療程，以便為推廣FEAST臨床使用提供參考。