矽塵致肺纖維化機(jī)制及細(xì)胞因子在矽肺纖維化中的作用分析

趙文迪

摘 要：文章主要針對(duì)矽塵致肺纖維化機(jī)制及細(xì)胞因子在矽肺纖維化中的作用，首先探討了矽塵致纖維化機(jī)制，其次從白細(xì)胞介素-I、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8三個(gè)方面展開論述，希望能夠?yàn)榻窈笪螌I(yè)研究提供參考。

關(guān)鍵詞：矽塵致肺纖維化機(jī)制；細(xì)胞因子；矽肺纖維化

矽肺是由于在生產(chǎn)過(guò)程中長(zhǎng)期吸人游離二氧化硅含量較高的粉塵達(dá)一定量后所引起的以肺組織纖維化為主的全身性疾病。近年來(lái)，細(xì)胞因子產(chǎn)物作為一系列免疫和炎癥性疾病的潛在治療手段已經(jīng)得到廣泛的研究，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，通過(guò)多種途徑可以抑制細(xì)胞因子的活性，使通過(guò)干預(yù)細(xì)胞因子的作用治療矽肺纖維化成為可能。

1 矽塵致纖維化機(jī)制

1.1 自由基在肺纖維化過(guò)程中的作用

自由基是導(dǎo)致矽塵致肺纖維化的重要物質(zhì)。自由基是指那些外層電子軌道上具有不配對(duì)電子的原子、分子或基團(tuán)。它主要通過(guò)共價(jià)鍵化合物的均裂或電子俘獲而產(chǎn)生，其性質(zhì)不穩(wěn)定，反應(yīng)活性強(qiáng)。矽肺發(fā)生過(guò)程中自由基的來(lái)源主要有三部分：（1）石英在被加工、粉碎過(guò)程中自身可產(chǎn)生自由基；（2）肺泡巨噬細(xì)胞（AM）吞噬矽塵并游走時(shí)，由于氧代謝突然增加而出現(xiàn)“呼吸爆發(fā)”現(xiàn)象，可產(chǎn)生大量的自由基；（3）髓單核細(xì)胞和在肺中轉(zhuǎn)化為AM的細(xì)胞中都含有NO合成酶，在髓單核細(xì)胞向AM轉(zhuǎn)化過(guò)程中也可產(chǎn)生氮氧自由基[1]。

1.2矽肺纖維化的細(xì)胞機(jī)制

肺泡巨噬細(xì)胞是矽塵作用的主要靶細(xì)胞。除了自由基造成肺泡巨噬細(xì)胞損傷，引起分泌一系列生物活性介質(zhì)參與矽肺纖維化外，近年來(lái)研究表明其細(xì)胞凋亡在矽肺炎癥/纖維化發(fā)生發(fā)展中也具有重要的意義。在矽肺病變?cè)缙?，肺泡巨噬?xì)胞凋亡有利于清除受損細(xì)胞，消除炎癥，重塑肺組織結(jié)構(gòu)以及維持肺功能；但晚期階段，隨著巨噬細(xì)胞凋亡的增多，又不利于這一保護(hù)過(guò)程[2]。對(duì)矽肺病變中肺巨噬細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）基因敲除鼠暴露于矽塵，其肺細(xì)胞（包括肺巨噬細(xì)胞）凋亡數(shù)量、炎癥反應(yīng)程度與野生型鼠相比明顯減輕；體外培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞系（IC-21）、IL-1B抗體和iNOs抑制劑（左旋精氨酸甲脂LNAME）均能抑制矽塵誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，提示IL-1B、NO對(duì)矽肺病變中的細(xì)胞凋亡起重要的調(diào)控作用，同時(shí)也證實(shí)了肺泡巨噬細(xì)胞參與了矽肺炎癥/纖維化發(fā)生發(fā)展過(guò)程。

2 細(xì)胞因子在肺組織纖維化中的作用

2.1白細(xì)胞介素-I（IL-1）

IL-1是單核細(xì)胞合成的結(jié)締組織調(diào)節(jié)因子，可以分為IL-1α和IL-1β兩型，且二者都可與成纖維細(xì)胞受體結(jié)合，作為有絲分裂原發(fā)揮作用。IL-1在許多免疫和炎性疾病的發(fā)病過(guò)程中都發(fā)揮了重要作用，是炎癥形成和急性發(fā)作的主要誘導(dǎo)物，可趨化肺泡巨噬細(xì)胞（AM）、肺泡中性粒細(xì)胞（PMN）等，同時(shí)刺激成纖維細(xì)胞合成前列腺素和膠原酶。

在肺纖維化過(guò)程中，IL-1可調(diào)節(jié)輔助T淋巴細(xì)胞的活性，趨化粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的積聚，促進(jìn)炎性反應(yīng)，同時(shí)又可促進(jìn)修復(fù)及過(guò)度修復(fù)，引起間質(zhì)纖維化。它還可上調(diào)黏附分子的分泌，促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞（FB）產(chǎn)生膠原和氨基多糖。在肺纖維化的動(dòng)物模型和特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者的肺泡巨噬細(xì)胞和支氣管肺泡灌洗液中，均可檢測(cè)出高水平的IL-1；在體外細(xì)胞培養(yǎng)中，IL-1也可刺激FB合成膠原纖維。Suwabe等在進(jìn)行博萊霉素刺激小鼠肺纖維化的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，肺泡巨噬細(xì)胞在博萊霉素的作用下可釋放IL-1，同時(shí)肺泡間質(zhì)巨噬細(xì)胞在受到博萊霉素刺激第一天后出現(xiàn)短暫的IL-1分泌高峰。因此，Suwabe推斷，肺內(nèi)巨噬細(xì)胞在受到外界環(huán)境刺激后通過(guò)IL-1引起肺纖維化。

2.2白細(xì)胞介素-6（IL-6）

IL-6是一種具有廣泛生物活性的多功能細(xì)胞因子，可作用于多種靶細(xì)胞而參與免疫和炎癥過(guò)程。有報(bào)道，肺泡巨噬細(xì)胞在體內(nèi)被激活后，可通過(guò)釋放IL-6、TNF-α參與早期肺泡炎和后期肺纖維化。IL-6可誘導(dǎo)肝細(xì)胞及肺內(nèi)的FB合成釋放C-反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣蛋-A等急性期蛋白，以促進(jìn)非特異性的炎性反應(yīng)。在博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化模型中，肺泡巨噬細(xì)胞分泌IL-6水平明顯增高，用抗IL-6抗體可明顯抑制大鼠肺泡炎向肺纖維化的進(jìn)程。結(jié)果表明，肺泡巨噬細(xì)胞在體內(nèi)被激活后可能通過(guò)分泌IL-6而參與早期肺泡炎和后期肺纖維化的形成[3]。

Denis引用抗IL-6抗體明顯抑制了大鼠肺泡炎的纖維化結(jié)果表明，肺泡巨噬細(xì)胞在體內(nèi)被激活后可能通過(guò)分泌IL-6而參與早期肺泡炎和后期肺纖維化的形成。研究證實(shí)，煤塵誘導(dǎo)的肺泡巨噬細(xì)胞以分泌IL-6為主，而不是IL-1。煤礦工人肺內(nèi)IL-6的表達(dá)及含量與肺組織內(nèi)煤塵及肺纖維化程度有密切關(guān)系。在煤工塵肺的肺灌洗液中，IL-6的水平明顯高于對(duì)照組，進(jìn)行性大塊肺纖維化（PMF）患者比單純性肺纖維化（SP）患者釋放出更多的IL-6。國(guó)內(nèi)翟日洪等研究結(jié)果同上一致，并且證實(shí)塵肺患者血清IL-6水平與塵肺期別有明顯的相關(guān)關(guān)系?？梢?，IL-6在塵肺尤其是煤工塵肺的肺纖維化進(jìn)程中起重要作用。

2.3白細(xì)胞介素-8（IL-8）

IL-8是在炎癥刺激因子IL-1、TNF或LPS作用下，由多種細(xì)胞表達(dá)（內(nèi)皮細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞）產(chǎn)生。IL-8具有很強(qiáng)的趨化中性粒細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞的能力，有研究表明，IL-8可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞聚集于氣道并活化中性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放氧自由基、白三烯類、前列腺素類等介質(zhì)引發(fā)中性粒細(xì)胞炎癥。多數(shù)炎癥情況下，IL-8介導(dǎo)的肺泡中性粒細(xì)胞在肺部的聚集是機(jī)體的正常防御反應(yīng)，對(duì)機(jī)體有保護(hù)作用。當(dāng)炎癥反應(yīng)過(guò)強(qiáng)時(shí)，IL-8可通過(guò)介導(dǎo)肺泡中性粒細(xì)胞在肺部大量、持續(xù)聚集并伴有廣泛而強(qiáng)烈的激活損傷肺部。Seamas等人對(duì)成人呼吸窘迫綜合征（ARDS）危重病人的外周血與支氣管肺泡液（BAL）的IL-8進(jìn)行檢測(cè)。進(jìn)展期ARDS病人BAL的IL-8水平明顯高于非ARDS病人。免疫組化分析證明在ARDS進(jìn)展早期，BAL的IL-8主要來(lái)自巨噬細(xì)胞。

結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，矽塵進(jìn)入肺內(nèi)之后，自由基、效應(yīng)細(xì)胞等彼此之間的影響，形成了帶有復(fù)雜性的細(xì)胞分子網(wǎng)絡(luò)。矽肺形成機(jī)制當(dāng)前依然比較模糊，然而肯定的是二氧化硅會(huì)在肺內(nèi)形成刺激，細(xì)胞分泌出細(xì)胞因子，對(duì)肺組織纖維化有重要的抑制作用，當(dāng)然這還需要專業(yè)人員繼續(xù)研究。

參考文獻(xiàn)

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