Kimura病并發(fā)腎病綜合征臨床特征

張雪晗，馬杰，焦洋

Kimura病(Kimura disease，KD)，是一種少見(jiàn)的原因未明的慢性淋巴增殖性炎癥性疾病[1-2]。最早于1937年由中國(guó)學(xué)者報(bào)道[3]，1948年日本學(xué)者Kimura等[4]報(bào)道相關(guān)病例后，國(guó)際上多以“Kimura disease”命名此病。Kimura病發(fā)病有明顯的地域性，常見(jiàn)于中國(guó)、日本及東南亞人群。Kimura病多見(jiàn)于青年男性，男女患病率比例為3.5～6.7∶1，患病高峰年齡20～40歲[1-2,5]。Kimura病典型的臨床表現(xiàn)包括頭頸部緩慢增長(zhǎng)的無(wú)痛性結(jié)節(jié)或腫物，常伴有局部淋巴結(jié)腫大、唾液腺受累以及外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高和血清IgE水平增高[1-2]。

近年來(lái)，Kimura病全身多系統(tǒng)損害是臨床醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)，其中腎臟是Kimura病患者最常受累的臟器。既往文獻(xiàn)報(bào)道約5%～10%的Kimura病伴有蛋白尿[6-8]，出現(xiàn)腎病綜合征并不少見(jiàn)。本研究回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院1980年1月至2020年6月收治的6例Kimura病并發(fā)腎病綜合征患者的臨床資料，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)這一疾病的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

通過(guò)北京協(xié)和醫(yī)院病案查詢系統(tǒng)，檢索出1980年1月至2020年6月北京協(xié)和醫(yī)院病理學(xué)檢查確診為Kimura病的患者63例，其中腎臟受累6例，均有詳細(xì)病史、完整體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查資料。

收集6例患者的病歷資料，回顧性分析患者的臨床信息。包括人口學(xué)資料：性別、年齡；臨床表現(xiàn)：癥狀、腫塊部位；實(shí)驗(yàn)室檢查：尿紅細(xì)胞、24 h尿蛋白定量、血清肌酐、血清白蛋白、血白細(xì)胞(WBC)、嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值(EOS)、嗜酸性粒細(xì)胞百分比(EOS%)、總免疫球蛋白E(總IgE)；腎臟穿刺病理結(jié)果；治療及預(yù)后。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

6例患者中男性4例，女性2例。確診Kimura病年齡14～52歲。出現(xiàn)腫塊到確診時(shí)間3～51月(中位19月)。1例患者同時(shí)出現(xiàn)腫塊和蛋白尿；其余5例患者發(fā)現(xiàn)腫塊早于出現(xiàn)蛋白尿，間隔時(shí)間為2～48月(中位7.5月)(表1)。

2.2 臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

6例患者中2例患者腫塊位于頭頸部，2例患者腫塊位于右側(cè)腹股溝，2例患者腫物位于唇部。6例患者中1例出現(xiàn)急性腎損傷，1例患者并發(fā)雙下肢淺靜脈血栓。

6例患者均表現(xiàn)為腎病綜合征，24 h尿蛋白定量4.05～20.4 g(中位9.4 g)，5例患者中4例存在鏡下血尿(80%)。血清白蛋白16.0～29.0 g/L(中位20.5 g/L,參考范圍：35.0～52.0 g/L);血清肌酐35～133 μmol/L(中位73 μmol/L,參考范圍：男性 59～104 μmol/L，女性 45～84 μmol/L)，1例患者(16.7%)血清肌酐升高。血清總IgE 205～4 256 U/L(中位1 107 U/L，參考范圍：0～60 U/L)，6例患者(100%)血清總IgE均升高。嗜酸性粒細(xì)胞3.8%～20.2%(中位 11.9%，參考范圍：0.5%～5.0%)，其中5例升高(83.3%)。6例患者中3例血壓偏高(50%)。6例患者篩查乙型肝炎病毒表面抗原、丙肝病毒抗體、HIV病毒抗體均陰性，抗核抗體和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體均為陰性。6例患者均未查IgG4。6例患者中5例行腎臟穿刺活檢，病理分別為微小病變腎病(3例)和膜性腎病(2例)(表2)。

表1 Kimura病并發(fā)腎病綜合征患者的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of the patients with Kimura disease associated with nephrotic syndrome

2.3 治療及轉(zhuǎn)歸

6例患者均接受口服足量糖皮質(zhì)激素[1 mg/(kg·d)]治療，2例患者在口服激素基礎(chǔ)上加用環(huán)磷酰胺(100 mg/d)治療。治療后所有患者尿蛋白轉(zhuǎn)陰，腫物縮小。激素逐漸減量，病情無(wú)復(fù)發(fā)。目前均以最小劑量激素維持。

3 討論

Kimura病出現(xiàn)腎臟受累并不少見(jiàn)，既往文獻(xiàn)報(bào)道約5%～10%的Kimura病患者伴有蛋白尿，其中約59%～78%為腎病綜合征[6-8]。北京協(xié)和醫(yī)院經(jīng)病理確診的Kimura病患者63例，其中6例出現(xiàn)腎臟受累，占9.5%，且全部表現(xiàn)為腎病綜合征，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相似。本研究6例患者中除1例腫塊和腎病綜合征表現(xiàn)同時(shí)出現(xiàn)，其余5例均是在出現(xiàn)腫塊后一段時(shí)間才發(fā)現(xiàn)腎病綜合征(中位間隔時(shí)間7.5月)。而既往文獻(xiàn)報(bào)道顯示腎臟受累多出現(xiàn)皮下腫物或淋巴結(jié)腫大之后[9]，也有腎臟受累先出現(xiàn)或同時(shí)出現(xiàn)的個(gè)案報(bào)道。Chen等[10]分析29例腎臟受累的Kimura病患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)最常見(jiàn)的表現(xiàn)是蛋白尿、高血壓和鏡下血尿，本研究結(jié)果顯示蛋白尿、鏡下血尿、高血壓患者分別占100%、80%和50%。Wang等[9]分析中國(guó)20例Kimura病腎臟受累患者24 h尿蛋白定量為(8.67±4.73)g，血清白蛋白為(19.94±4.09)g/L。Ren等[6]綜述分析26例Kimura病并發(fā)腎臟受累患者的臨床資料，24 h尿蛋白定量為(8.04±4.62)g，血清白蛋白為(21.2±8.57) g/L。本研究結(jié)果顯示6例患者24 h尿蛋白定量中位9.4 g，血清白蛋白中位20.5 g/L，與既往結(jié)果一致。腎臟病理結(jié)果顯示可表現(xiàn)為多種不同的病理類型，包括膜性腎病、微小病變腎病、系膜增生性腎小球腎炎、局灶節(jié)段性腎小球硬化和IgA腎病[6-10]，既往文獻(xiàn)報(bào)道中膜性腎病和系膜增生性腎小球腎炎是最常見(jiàn)的病理類型[9]。而本組5例行腎活檢的患者中，病理顯示2例為膜性腎病，3例為微小病變腎病，這可能與本研究觀察的例數(shù)相對(duì)較少有關(guān)。

表2 Kimura病并發(fā)腎病綜合征患者的檢查結(jié)果及治療Table 2 Laboratory results, renal biopsy results， and the therapy of the patients with Kimura disease associatedwith nephrotic syndrome

Kimura病病因尚不明確。到目前為止沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何傳染源和克隆性增殖，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞受體和Ig重鏈基因重排。皮膚或淋巴結(jié)病變可能先于腎臟受累出現(xiàn)，也可同時(shí)或在腎臟受累數(shù)月后發(fā)生，但通常相隔時(shí)間很近，提示Kimura病與腎臟表現(xiàn)之間可能存在相同的致病機(jī)制[11]。Kimura病患者嗜酸性粒細(xì)胞血癥和IgE水平增高可能與2型T輔助細(xì)胞(Th2)紊亂伴超敏反應(yīng)相關(guān)[9,12]。免疫激活導(dǎo)致淋巴結(jié)病變和腎臟損害。Katagiri等[13]發(fā)現(xiàn)Kimura病患者TNF-α、 IL-4、 IL-5和IL-13 mRNA水平在治療前明顯升高，而在手術(shù)或放療后明顯下降，此結(jié)果支持Th2細(xì)胞因子在Kimura病發(fā)病中起重要作用。激素和免疫抑制劑有調(diào)節(jié)淋巴因子產(chǎn)生和T細(xì)胞增殖的作用，作為治療腎病綜合征和Kimura病的主要藥物，說(shuō)明T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)受損在該病發(fā)病機(jī)制中起重要作用。激活的T細(xì)胞釋放不同的細(xì)胞因子改變了腎小球基底膜的通透性，從而導(dǎo)致蛋白尿。Liu等[8]研究顯示，在伴有腎臟受累的Kimura病患者中，外周血CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高，提示Th2被激活，而Th2釋放細(xì)胞因子吸引B細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，從而促進(jìn)發(fā)生免疫反應(yīng)部位的細(xì)胞生長(zhǎng)和分化。Matsuo等[7]回顧11例Kimura病伴發(fā)腎臟受累患者的臨床資料，其中1例患者的腎活檢病理結(jié)果證實(shí)腎小球上有IgE沉積，同時(shí)也存在間質(zhì)淋巴濾泡和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)；而4例患者腎小球組織上沒(méi)有看到IgE沉積和嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)；另外6例患者沒(méi)有相關(guān)資料。腎小球IgE 沉積在Kimura病患者腎病綜合征發(fā)展中的作用仍不清楚。Kimura病的免疫異?；蜓装Y傾向可能在嗜酸性粒細(xì)胞增多和持續(xù)的血IgE水平增高基礎(chǔ)上導(dǎo)致腎病綜合征。常規(guī)免疫熒光檢查中不包括IgE染色，故不能確定既往Kimura病腎損害患者腎小球上是否存在IgE沉積。建議今后Kimura病患者進(jìn)行腎穿刺活檢病理檢查時(shí)，在免疫熒光檢查中常規(guī)對(duì)IgE進(jìn)行染色。

既往病例報(bào)道顯示少數(shù)Kimura病患者伴有血清IgG4升高，也曾有文獻(xiàn)報(bào)道Kimura病患者的組織病理中可見(jiàn)大量IgG4+細(xì)胞[2,14]。Kottler等[16]曾總結(jié)了27例皮膚受累IgG4相關(guān)疾病患者的特點(diǎn)。與Kimura病相似，IgG4相關(guān)疾病皮膚受累的患者以男性多見(jiàn)，多出現(xiàn)頭頸部皮膚結(jié)節(jié)，伴有淋巴浸潤(rùn)，也可有全身多系統(tǒng)受累。不同于Kimura病的是，IgG4相關(guān)疾病皮膚受累的患者發(fā)病中位年齡63歲，自身免疫性胰腺炎是IgG4相關(guān)疾病常見(jiàn)表現(xiàn)，27例患者中2例出現(xiàn)胰腺受累。而Kimura病常見(jiàn)于中青年，至今尚未有胰腺受累的報(bào)道。在此27例IgG4相關(guān)疾病皮膚受累的患者中，分別有69% (11/16)和93% (14/15)的患者血嗜酸性粒細(xì)胞和IgE升高，88% (21/24)的血清IgG4升高；而在組織病理中，全部患者的IgG4/IgG比例>40%，IgG4+細(xì)胞>50個(gè)/HPF的患者達(dá)到71% (15/21)。這兩種疾病的臨床病理表現(xiàn)有交叉，但是又各有特點(diǎn)，提示為不同疾病，鑒別時(shí)綜合考慮至關(guān)重要。兩種疾病可能具有相同的病理生理機(jī)制，未來(lái)需要更深入研究[15-17]。遺憾的是，本研究6例患者均未查血IgG4水平。

雖然Kimura病易復(fù)發(fā)，但既往認(rèn)為其是一種局部受累疾病，呈良性病程。但隨著近幾年Kimura病患者全身多系統(tǒng)損害受到關(guān)注，相繼出現(xiàn)Kimura病腎損害導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)的報(bào)道[18-19]。Wang等[9]總結(jié)20例Kimura病腎損害患者中5例出現(xiàn)肌酐升高，在123.6～185.4 μmol/L，而本研究也有1例患者出現(xiàn)肌酐升高。提示Kimura病，特別是并發(fā)腎臟綜合征時(shí)可導(dǎo)致腎功能受損，甚至進(jìn)展到終末期腎病。

Kimura病并發(fā)腎臟損害的患者，應(yīng)積極治療。糖皮質(zhì)激素通過(guò)抑制炎癥介導(dǎo)因子，可作為治療首選用藥。Kimura病并發(fā)腎臟損害的患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)與原發(fā)性腎臟疾病無(wú)明顯差別，但在糖皮質(zhì)激素停藥或減量時(shí)部分患者局部腫物或蛋白尿可復(fù)發(fā)。目前部分患者也在臨床嘗試應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)藥物，包括環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A或沙利度胺等治療，但尚無(wú)較大規(guī)模數(shù)據(jù)提示何種治療方案效果最佳。