腫瘤血管生成抑制劑臨床應(yīng)用進(jìn)展

摘要：

血管生成抑制劑已被證明是一類有效的腫瘤治療藥物.概述了從單靶點(diǎn)、多靶點(diǎn)，到廣譜血管生成抑制劑在臨床上的應(yīng)用;介紹了單克隆抗體、小分子和內(nèi)源性的血管生成抑制劑及其相應(yīng)靶點(diǎn)，討論了新的靶點(diǎn)及有前景的新型血管生成抑制劑，希望為未來臨床治療提供切實(shí)的幫助.

關(guān)鍵詞：

腫瘤; 血管生成; 血管生成抑制劑

中圖分類號： R 730.53文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A文章編號： 1000-5137（2018）01-0132-07

Current clinical application progress in angiogenesis inhibitors

Lu Yu

（Nanjing Tianyi Bioscience Co.Ltd.，Nanjing 210061，China）

Abstract：

Inhibition of angiogenesis is an established modality of cancer treatment.We summarized angiogenesis inhibitors of three modalities：single-target，multi-target and broad-spectrum agents.We discussed the clinical efficacy of monoclonal antibodies，small molecules，endogenous angiogenesis inhibitors and their molecular targets.The promising targets and antiangiogenic treatments were discussed as well.This reviewing article may offer practical help for cancer therapy in the future.

Key words：

tumor; angiogenesis; angiogenesis inhibitors

收稿日期： 2016-06-03

基金項(xiàng)目： 江蘇省自然科學(xué)基金（BK20130106）

作者簡介： 陸宇（1979-），女，博士，主要從事癌癥靶向治療方面的研究.E-mail：lu_yu@PharmaBlock.com

引用格式： 陸宇.腫瘤血管生成抑制劑臨床應(yīng)用進(jìn)展 [J].上海師范大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2018，47（1）：132-138.

Citation format： Lu Y.Current clinical application progress in angiogenesis inhibitors [J].Journal of Shanghai Normal University（Natural Sciences），2018，47（1）：132-138.

0引言

血管生成（Angiogenesis）是一個(gè)涉及多種細(xì)胞、多種分子的復(fù)雜過程.在這一過程中，多種促血管生成因子和抗血管生成因子失衡，已有的毛細(xì)血管或毛細(xì)血管后靜脈逐漸發(fā)展，形成新的血管，血管中攜帶的營養(yǎng)和氧氣是腫瘤生存、擴(kuò)增以及遷移到身體其他部位的必需條件，因此血管生成對于腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，起著至關(guān)重要的作用[1].

腫瘤新生血管是異常增生的血管.與正常血管相比，無論在結(jié)構(gòu)還是功能方面都有很多差異.腫瘤新生血管分布不規(guī)則，血管擴(kuò)張，管壁薄且有較少周細(xì)胞覆蓋.新生血管內(nèi)皮不連續(xù)，有腫瘤細(xì)胞嵌入血管內(nèi)皮形成馬賽克結(jié)構(gòu).

研發(fā)有效截?cái)嗄[瘤血供、抑制新生血管的血管生成抑制劑，已經(jīng)成為當(dāng)今腫瘤治療及防止腫瘤擴(kuò)散的研究熱點(diǎn)之一[2].與傳統(tǒng)化療藥物相比，腫瘤血管生成抑制劑有以下主要特點(diǎn)：

1）專一針對腫瘤血管，副作用較小;

2）用藥量小，療效高.由于藥物直接作用于血管內(nèi)皮，無需進(jìn)入實(shí)體瘤內(nèi)部，因此少量藥物即可破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起血管堵塞.阻斷一根毛細(xì)血管，就可以“餓死”成千上萬個(gè)腫瘤細(xì)胞;

3）耐藥性小.這是一個(gè)顯著而且重要的特點(diǎn).臨床上化療藥物治療失敗的主要原因是機(jī)體產(chǎn)生耐藥性.從理論上講，這是由于血管內(nèi)皮細(xì)胞不像腫瘤細(xì)胞那樣容易突變.

目前已上市或處于研發(fā)階段的血管生成抑制劑主要靶點(diǎn)集中在促血管生成因子.其中：血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGF Receptor，VEGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子（Fibroblast Growth Factor，F(xiàn)GF）、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGF Receptor，F(xiàn)GFR）和血小板衍生生長因子受體（Platelet-derived Growth Factor Receptor，PDGFR）最受關(guān)注.

本文作者將概述這些血管生成抑制劑在臨床上的應(yīng)用，希望能為未來臨床治療提供切實(shí)的幫助.

1單靶點(diǎn)血管生成抑制劑

常規(guī)化療影響細(xì)胞周期，從而產(chǎn)生顯著的毒副作用，如脫發(fā)、口腔粘膜炎和免疫抑制.為了減少這種整體的脫靶毒性，腫瘤治療的策略是設(shè)計(jì)小分子抑制劑和單克隆抗體（單抗），特異性地抑制細(xì)胞內(nèi)被過度激活的通路.

特異性抑制VEGF的單克隆抗體，原則上可以抑制病理性血管生成，因此開發(fā)這類抗體成為治療一系列惡性腫瘤的一個(gè)策略[3].

1.1貝伐單抗（Bevacizumab，Avastin）

貝伐單抗（Bevacizumab，Avastin）是重組人源化單克隆抗體，體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)它能與人VEGF結(jié)合，并阻斷VEGF生物活性.在III期臨床試驗(yàn)中，貝伐單抗與化療相結(jié)合，治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢[4].2004年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)貝伐單抗與5-FU為基礎(chǔ)的組合方案，用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌.

單獨(dú)使用貝伐單抗，在很多情況下，僅有10%或更低的應(yīng)答率;而貝伐單抗與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)用時(shí)，有效性（包括持續(xù)增加的應(yīng)答率，無進(jìn)展生存期（Progression Free Survival，PFS））卻有極顯著的提高.對這一現(xiàn)象的科學(xué)解釋目前還在研究中[5].

1.2有抗血管生成作用的其他單克隆抗體

除貝伐單抗以外，具有抗血管生成功能的單抗還包括：抑制上皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR/HER）的西妥昔單抗（Cetuximab，愛必妥），曲妥珠單抗（Trastuzumab，赫賽?。┖团聊釂慰梗≒anitumumab，維克替比）.

抑制EGFR的單抗，能夠抗血管生成，是因?yàn)閂EGF和EGF/HER兩條信號通路相互有交叉.在人類大腸癌細(xì)胞系和異種移植模型中，西妥昔單抗下調(diào)VEGF的表達(dá)[6]，這表明EGF信號通路介導(dǎo)VEGF通路的激活與腫瘤血管生成.另一方面，EGFR與VEGF的表達(dá)，以及淋巴結(jié)陽性乳腺癌中淋巴管的生成相關(guān)[7].

2多靶點(diǎn)血管生成抑制劑：VEGFR和相關(guān)靶點(diǎn)

單靶點(diǎn)血管生成抑制劑常常導(dǎo)致耐藥的發(fā)生.臨床上，發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的病人，若單一使用貝伐單抗，耐藥會(huì)迅速發(fā)生[8].現(xiàn)在認(rèn)為，特異性地抑制VEGF通路，在治療初期，腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和存活會(huì)減少，這是有益的;但隨著治療的持續(xù)進(jìn)行，藥效降低、耐藥性等多個(gè)問題會(huì)逐漸產(chǎn)生.腫瘤的生長和存活由多種受體和信號通路組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，在這一網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中，信號通路之間存在相互作用，同一條通路中的上下游信號之間存在多種聯(lián)系，因此，單一針對某一特定靶點(diǎn)的抑制劑不能完全達(dá)到抑制腫瘤的效果，且易引起耐藥的發(fā)生.開發(fā)能夠作用在復(fù)雜信號通路系統(tǒng)中的多靶點(diǎn)抑制劑在臨床治療中已成為越來越迫切的需求.

2.1酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitors，TKIs）

多靶點(diǎn)抑制劑可同時(shí)作用于多個(gè)分子靶點(diǎn)，產(chǎn)生多種藥理活性，可以最大限度地抑制腫瘤形成過程中被激活的多條信號通路;可避免藥物相互作用的產(chǎn)生;作用全面，毒副反應(yīng)減少，患者的依從性更佳，從而達(dá)到最佳的治療效果.臨床前證據(jù)表明，多靶點(diǎn)抑制是一個(gè)健全的抗腫瘤治療策略[9].

TKIs是多靶點(diǎn)抑制劑，作用機(jī)制與抗體不同.它們是小分子且疏水，因此可以穿過細(xì)胞膜，直接與受體和/或在細(xì)胞內(nèi)的結(jié)合域產(chǎn)生相互作用.一些TKIs在III期臨床試驗(yàn)中單獨(dú)使用，可產(chǎn)生30%～40%的應(yīng)答率[10]，有時(shí)它們也可以提高生存率[11].在一些臨床實(shí)驗(yàn)中，TKIs與化療聯(lián)合使用，在晚期非小細(xì)胞肺癌的治療上，顯示出優(yōu)越性，雖然在一些實(shí)驗(yàn)中，TKI不能延長總生存期（Overall Survival，OS）[12-13].

臨床上有一些抑制VEGFR的TKIs，除了能夠抑制VEGFR外，還能抑制其他受體靶點(diǎn)，這些抑制劑包括：蘇尼替尼（Sunitinib），阿西替尼（Axitinib），帕佐帕尼（Pazopanib），范得他尼（Vandetanib），索拉非尼（Sorafenib）和尼達(dá)尼布（Nintedanib）.

2.1.1蘇尼替尼（Sunitinib，Sutent，SU11248）

蘇尼替尼是由輝瑞公司開發(fā)的一種新型吲哚酮類口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，它可對VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、FLT-3和CSF-1R產(chǎn)生特異性抑制作用[14].蘇尼替尼可用于治療甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸道間質(zhì)瘤患者，也可用于晚期腎細(xì)胞癌患者.

2.1.2阿西替尼（AG013736）

阿西替尼是由輝瑞公司開發(fā)的選擇性VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3的抑制劑[15].2012年1月批準(zhǔn)上市，用于其他系統(tǒng)治療無效的晚期腎癌.

2.1.3帕佐帕尼（GW 786034）

帕佐帕尼是由葛蘭素史克公司開發(fā)的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，于2009年批準(zhǔn)上市.它可以抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、FGFR-1、FGFR-3和c-KIT等多種酪氨酸激酶[16]，用于治療晚期腎細(xì)胞癌患者.

2.1.4范得他尼（ZD6474）

范得他尼是一種口服、小分子VEGFR-2、EGFR和RET酪氨酸激酶多靶點(diǎn)抑制劑.屬于合成的苯胺喹唑啉化合物，還可選擇性抑制其他酪氨酸激酶（如Flt-1、PDGFR、Tie-2、FGFR-1、erbB-2、IGF-1R等）及絲氨酸蘇氨酸激酶等[17].2006年2月FDA批準(zhǔn)范得他尼用于治療甲狀腺癌.

2.1.5索拉非尼（Nexevar，BAY43-9006）

索拉非尼是由拜爾和 Onyx pharmaceuticals公司開發(fā)的雙芳基脲類化合物，2005年上市.它是目前世界上第一個(gè)被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的多靶點(diǎn)藥物，用于治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌及不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌.它靶向抑制VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，產(chǎn)生抗血管生成作用.研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼還可以作用于PDGFR-β、FGFR、c-KIT、FLT-3和RET等多種酪氨酸激酶以及RAF-1、B-RAF絲氨酸/蘇氨酸激酶[18].

2.1.6尼達(dá)尼布（BIBF1120）

尼達(dá)尼布是一種有效的三重血管激酶抑制劑，對VEGFR1/2/3，F(xiàn)GFR1/2/3和PDGFRα/β均有抑制作用.尼達(dá)尼布在2014年被FDA批準(zhǔn)治療非小細(xì)胞肺癌[19-20].同時(shí)，一些臨床實(shí)驗(yàn)正在評估尼達(dá)尼布與化療聯(lián)合使用的療效[21-22].對于晚期非小細(xì)胞肺癌，聯(lián)合使用尼達(dá)尼布和多西紫杉醇（Docetaxel）作為二線治療方案，可延長PFS，并且在若干亞型中提高了OS[23].在一線化療失敗后，合用尼達(dá)尼布和培美曲塞（Pemetrexed），有報(bào)道PFS被延長[24].

2.2TKI +單抗：組合治療

傳統(tǒng)的腫瘤治療方案強(qiáng)調(diào)外科手術(shù)、放療、化療及生物治療等多種方法綜合運(yùn)用，這對TKI治療也有借鑒之處.對VEGF通路中的不同靶點(diǎn)，按照一定的組合方式進(jìn)行治療，從而獲得最大效果[25-26].

同時(shí)抑制VEGF及其受體的方法曾被檢驗(yàn)過.貝伐單抗與索拉非尼或蘇尼替尼的聯(lián)合治療對于晚期實(shí)體瘤的治療是有效的，但是蘇尼替尼的使用劑量需要減少[27].而在晚期腎細(xì)胞癌患者中，若聯(lián)合使用貝伐單抗，則毒性會(huì)過大[28].類似地，治療晚期乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌時(shí)，若同時(shí)使用蘇尼替尼，則需降低貝伐單抗和化療的劑量[29].使用靶向VEGF通路的抗血管生成治療，相關(guān)的常見毒性包括：疲勞、高血壓、腹瀉、惡心、嘔吐、嚴(yán)重出血、胃腸道穿孔、蛋白尿和骨髓抑制[30].這可能是由于血管中的生長因子信號通路被干擾，影響生理平衡，從而降低內(nèi)皮細(xì)胞的存活，損害血管的完整性，最終引發(fā)毒性反應(yīng).

3廣譜血管生成抑制劑：內(nèi)源性和多肽抗血管生成劑

多靶點(diǎn)TKIs可能會(huì)產(chǎn)生較大副作用，因?yàn)樗麄兊娜碛盟帟?huì)影響到多種細(xì)胞類型.因此，應(yīng)避免TKIs與化療的聯(lián)合使用，因?yàn)檫@樣會(huì)加重副作用.

對于某些廣譜血管生成抑制劑，如血管抑素和內(nèi)皮抑素，抗血管生成活性似乎與毒性并不相關(guān).

3.1血管抑素

血管抑素是分子量為38 kDa的纖溶酶原的N端片段.在臨床研究中，它阻斷血管生成，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移.血管抑素的細(xì)胞表面結(jié)合分子包括：ATP合成酶、硫酸軟骨素蛋白聚糖NG2、Angiomotin、整合素Avb3、C-met和Annexin II.這些配體在體外有廣泛的抗血管生成活性，其中包括誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制絲狀偽足延伸，遷移和微管形成，并在體內(nèi)抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[31-32].

此外，血管抑素的抗腫瘤活性并不僅限于其抗血管生成的作用.它可直接作用于腫瘤細(xì)胞，增加細(xì)胞凋亡，減少細(xì)胞增殖速率，并具有抗炎作用.一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)表明，血管抑素皮下給藥是安全的，可長期使用[33].一項(xiàng)II期臨床研究顯示，在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中，與對照組相比，血管抑素與紫杉醇和卡鉑聯(lián)用，可提高疾病控制率[34].

3.2內(nèi)皮抑素

內(nèi)皮抑素是分子量為20 kDa的膠原蛋白XVIII的C端片段[35]，是主要存在于血管周圍基底膜的蛋白多糖，它可抑制生長因子，如VEGF和FGF，影響內(nèi)皮細(xì)胞存活、增殖和遷移，影響細(xì)胞骨架，血管周圍細(xì)胞募集以及細(xì)胞外基質(zhì)重塑[36-39].

可溶性重組內(nèi)皮抑素可以抑制小鼠模型中的內(nèi)皮細(xì)胞遷移和腫瘤生長;而不溶性的重組內(nèi)皮抑素?zé)o法引起腫瘤的消退[35].

使用內(nèi)皮抑素聯(lián)合貝伐單抗，可防止患者在使用單抗過程中高血壓的發(fā)生，因?yàn)檠軆?nèi)皮抑制素被證明能通過內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增加一氧化氮的產(chǎn)生，從而舒張血管，降低血壓.事實(shí)上，Meta[40]分析內(nèi)皮抑素的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示患者的血壓有一個(gè)雖然小但卻是顯著性的降低.過去十年在這方面積累的知識為開展內(nèi)皮抑素的臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ).

4有前景的新靶點(diǎn)及新型選擇性抑制劑

人們不斷尋求新的靶點(diǎn)和治療藥物，目的是開發(fā)更多的選擇性抑制劑，以克服特異性的VEGF/VEGFR抑制劑所產(chǎn)生的獲得性耐藥，并且減少負(fù)面的脫靶效應(yīng).

腫瘤內(nèi)皮標(biāo)記物8 （Tumor Endothelial Marker 8，TEM8）的抑制劑可以選擇性抑制腫瘤細(xì)胞表面分子的過表達(dá)，它有可能成為有前景的抗血管生成藥物.體外和體內(nèi)研究表明，抑制TEM8顯示出抗腫瘤活性，抑制腫瘤誘導(dǎo)的血管生成，并且能夠增加其他治療藥物的活性，但不顯著提高毒性[41].

同樣的情況，還有MNRP1685A，一個(gè)針對神經(jīng)氈蛋白1（Neuropilin-1，NRP1）的單克隆抗體.NRP1在血管生成中起重要作用，涉及調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和出芽.目前，這一單抗正在晚期實(shí)體瘤患者中開展I期臨床試驗(yàn).單一使用這種單抗，或是與貝伐單抗聯(lián)合使用，均顯示出良好的耐受性[42-43].

人源化單克隆抗體TB-403（RO5323441）靶向胎盤生長因子（Placenta Growth Factor，PIGF），并且與VEGFR-1結(jié)合，也被認(rèn)為是一種新的治療策略.一些臨床前研究表明，它顯著性抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[44].然而，關(guān)于這種細(xì)胞因子對血管生成和腫瘤生長影響的爭議仍然存在[45].在治療晚期實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)中，TB-403被證明有很好的耐受性，但表現(xiàn)出與抑制VEGF通路不同的安全性數(shù)據(jù).在給藥后第8周，23例患者中有6例病情穩(wěn)定[46].

參與腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境相互作用的分子逐漸成為新的靶標(biāo).臨床前研究表明，CXCR4和CXCL12在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移過程中起關(guān)鍵作用.一種CXCR4的抑制劑普樂沙福（Mozobil，AMD3100），被FDA批準(zhǔn)作為促進(jìn)造血CD34+細(xì)胞從骨髓到血液循環(huán)的驅(qū)動(dòng)劑.它在I期臨床試驗(yàn)中，與化療聯(lián)合使用，評價(jià)其對AML患者的療效.鑒于普樂沙福良好的化學(xué)增敏性和耐受性，一項(xiàng)II期臨床研究評價(jià)了它在接受化療方案之前的急性骨髓性白血病復(fù)發(fā)患者中的療效，結(jié)果良好.對于實(shí)體瘤，單獨(dú)使用一種CXCL12的類似物 CTCE-9908，患者顯示出良好的耐受性，20%的患者病情穩(wěn)定[47-50].

同樣，由骨髓細(xì)胞產(chǎn)生的因子 Prokinecticin2 （PROK2/PK2/Bv8），已成為治療靶點(diǎn).在最近的研究中，一個(gè)PK2的小分子拮抗劑 PKRA7，能夠抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和胰腺癌在小鼠異種移植模型中的腫瘤生長[51-52].

5總結(jié)與展望

腫瘤的血管生成是一個(gè)復(fù)雜的過程，通過治療逆轉(zhuǎn)這一過程同樣復(fù)雜或者更甚.過去十年里，抗血管生成藥物作為化療輔助手段治療多種癌癥，其研究成果已取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，并逐步用于臨床.事實(shí)上，VEGFR抑制劑在治療晚期腎癌、肝癌、胃腸道間質(zhì)腫瘤和甲狀腺髓樣癌已被證明是有效的.然而這些用于單藥治療的制劑，如果與化療聯(lián)合使用時(shí)，卻產(chǎn)生了負(fù)結(jié)果.另一方面，貝伐單抗通常與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)用，以提高療效，但是在腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者中，這一方案會(huì)產(chǎn)生快速耐藥.人們期待新型的抗血管生成藥物可以面世，它們與化療聯(lián)合使用，以達(dá)到長期的持續(xù)應(yīng)答.

隨著基礎(chǔ)研究和臨床診療技術(shù)的不斷發(fā)展，抗血管生成藥物的開發(fā)和使用會(huì)不斷成熟，從而更好地在腫瘤治療中發(fā)揮作用.

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