第五章 動(dòng)物福利會(huì)受健康特別是免疫功能和炎癥的影響（續(xù)完）

靳文廣

中圖分類號(hào)：S815 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1001-0769（2018）06-0069-05

5.2.3 營養(yǎng)與健康（福利）：炎癥反應(yīng)

根據(jù)之前關(guān)于營養(yǎng)不良與動(dòng)物健康福利受損之間關(guān)系的討論，我們需要特別注意讓動(dòng)物在粗放型或集約化生產(chǎn)系統(tǒng)中獲得適宜的營養(yǎng)，其目的顯而易見的是：

○ 可避免發(fā)生消化紊亂和/或疾?。ㄒ虼艘l(fā)炎癥）；

○ 在出現(xiàn)上述現(xiàn)象時(shí)可減少炎癥反應(yīng)。

第一個(gè)方面只需要很少的幾個(gè)實(shí)用參考；否則，炎癥反應(yīng)及其與營養(yǎng)的關(guān)系值得進(jìn)一步研究。為了在粗放型生產(chǎn)系統(tǒng)中讓動(dòng)物獲得適宜的營養(yǎng)，除了選用遺傳上合適的動(dòng)物品種和品系以及適當(dāng)?shù)耐恋睾洼d畜率管理以外，可實(shí)現(xiàn)的主要方法是使用添加劑，以防止動(dòng)物出現(xiàn)蛋白質(zhì)（利用尿素，如讓豬舔食糖蜜尿素磚）和礦物質(zhì)[即常量元素（鎂和磷）和微量元素（鈷、銅、碘、硒、鋅）]的嚴(yán)重缺乏。另一個(gè)可行的方法是減少或避免毒素，特別是有毒雜草中的毒素和產(chǎn)生霉菌毒素的霉菌。

在集約化生產(chǎn)系統(tǒng)中，特別是高產(chǎn)奶牛生產(chǎn)系統(tǒng)，我們必須妥善控制以下兩種主要狀況（這兩種狀況均與產(chǎn)犢有關(guān)）：

○ 在產(chǎn)犢前至分娩，我們要確保母牛有（相對(duì)較高的）恒定的干物質(zhì)攝入量（Dry Matter Intake，DMI），并使母牛在產(chǎn)犢前后發(fā)生代謝病和傳染?。ɡ缣ケP滯留、乳熱癥、皺胃異位、乳腺炎、跛行）的風(fēng)險(xiǎn)最小化。雖然我們還需要對(duì)這方面進(jìn)行進(jìn)一步的研究，但是防止母牛超重似乎很重要。對(duì)比Drackley最新的建議和跟我們研究所（Bertoni和Trevisi，1997）制定的飼喂規(guī)則發(fā)現(xiàn)，妊娠最后40 d～50 d給奶牛提供的日糧必須是能量、Ca和P含量“低”，但纖維含量高。只有在妊娠的最后幾天才能添加更多的可發(fā)酵碳水化合物。

○ 產(chǎn)犢后，我們要確保母牛的DMI（和能量蛋白質(zhì)攝入量）快速增加，但請(qǐng)記住母牛的體況出現(xiàn)一定程度的損失是不可避免的。因此，我們必須避免母牛出現(xiàn)酮癥（能量攝入不足）和酸中毒（可發(fā)酵能量攝入過量）的反向風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還要特別注意預(yù)防疾病，優(yōu)化腸道-肝臟功能以及免疫系統(tǒng)的活性。

特別是就總混合日糧（Total Mixed Rations，TMR）而言，高產(chǎn)奶牛需要含有高能量和高蛋白質(zhì)，但對(duì)瘤胃和腸道細(xì)菌安全的日糧。此外，我們也需要給母牛提供合適數(shù)量和類型的瘤胃（和腸）緩沖液以避免其酸中毒，進(jìn)而減少發(fā)生消化道疾病的風(fēng)險(xiǎn)，以及這些疾病可能會(huì)帶來的嚴(yán)重后果。

值得注意的是，在母牛產(chǎn)犢前后，要實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)，即良好的健康和福利，飼喂以及動(dòng)物管理的其他方面（被Drackley等稱為“亞臨床應(yīng)激源”，2005）也是要考慮的重要事項(xiàng)。因此，非飼喂的方法不僅可以保證很好的衛(wèi)生，而且還有預(yù)防（疫苗、抗寄生蟲治療、干乳期良好的乳腺炎治療、足部護(hù)理等）以及減少難產(chǎn)（例如使用能夠生產(chǎn)小型犢牛的公牛）和避免產(chǎn)犢時(shí)出現(xiàn)應(yīng)激等作用。從營養(yǎng)角度來看，這不僅意味著通過供應(yīng)適宜的營養(yǎng)來最大限度地提高母牛的免疫力，而且還能預(yù)防產(chǎn)犢期間較頻繁發(fā)生的代謝性疾病和消化性疾?。ㄈ闊岚Y、胎盤滯留、瘤胃酸中毒等）（Trevisi等，2011a）。

● 炎癥反應(yīng)及其后果

炎癥是由有害刺激和條件（如感染和組織損傷）引起的一種適應(yīng)性反應(yīng)（Medzhitov，2008）。它由能夠產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子的免疫系統(tǒng)細(xì)胞（主要是巨噬細(xì)胞）啟動(dòng)，從而激活類花生酸類物質(zhì)的釋放。誘發(fā)強(qiáng)烈免疫應(yīng)答通常需要炎癥反應(yīng)：如果存在炎癥反應(yīng)，機(jī)體會(huì)匯集更多的吞噬細(xì)胞，并對(duì)入侵者產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答（Goddeeris，2010）。由于炎癥反應(yīng)本身會(huì)引發(fā)健康問題，因而也會(huì)引發(fā)痛苦（低福利），因此它值得我們對(duì)營養(yǎng)方面給予特別的關(guān)注。事實(shí)上，炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)并不總是由“病原體”引發(fā)的，它可以從任何的組織損傷開始，并且也可以是：營養(yǎng)性原因，維生素和礦物質(zhì)缺乏及其病理后果；使活性氧代謝物（Reactive Oxygen Metabolites，ROM）升高的促氧化狀況；與脂多糖或細(xì)菌移位相關(guān)的消化紊亂；或飼料中的毒素，如霉菌毒素。最近，有研究發(fā)現(xiàn)，能量過量（能量本身就是引發(fā)動(dòng)物肥胖的原因）也可以納入危險(xiǎn)性的營養(yǎng)因素中；它的確能夠引發(fā)“輕度的全身性炎癥，稱為與肥胖和慢性疾病有關(guān)的代謝性炎癥（指代謝引發(fā)的炎癥）”（Egger和Dixon，2009）。這個(gè)危險(xiǎn)因素已經(jīng)在人類和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了明確的證明，并且最近有人建議在產(chǎn)犢前給飼喂高能量日糧的母牛創(chuàng)造一個(gè)類似的環(huán)境（Janovick Guretzky等，2007；Janovick和Drackley，2010）。

除了由常見疾病——傳染性或代謝性疾?。℅rimble，1998）——引發(fā)的上述炎癥外，炎癥機(jī)制本身也非常有意義，因?yàn)樗莿?dòng)物機(jī)體自我觸發(fā)的（Bertoni等，2015），并會(huì)損害宿主。例如，作為炎癥反應(yīng)的一部分，所產(chǎn)生的氧化分子可能會(huì)損害仍然健康的組織。許多傳染性疾病和病癥的發(fā)病率和死亡率與促炎細(xì)胞因子的過量產(chǎn)生有關(guān)。這種情況可能會(huì)發(fā)生，因?yàn)檠装Y過程的急性階段通常能夠康復(fù)，并在幾天內(nèi)恢復(fù)正常的功能。然而，如果該反應(yīng)不正常，該過程可能發(fā)展成慢性輕度炎癥，這可能會(huì)引發(fā)不同的疾?。∕edzhitov，2008；W?rnberg等，2010）。

所有上述不可控炎癥的不良后果表明動(dòng)物機(jī)體需要一種機(jī)制來減少其副作用。事實(shí)上，動(dòng)物機(jī)體已經(jīng)有許多自然存在的保護(hù)系統(tǒng)，以此來限制免疫系統(tǒng)的炎癥活性（Grimble，1998）。這些活性包括增加已知具有免疫抑制作用的糖皮質(zhì)激素水平，但是它們也顯示出對(duì)核因子-κB（Nuclear Factor-kappa B，NF-kB；一種負(fù)責(zé)促炎基因表達(dá)的核因子）的抗激活作用（Barnes 1997）。另一種保護(hù)系統(tǒng)是產(chǎn)生對(duì)白細(xì)胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）和腫瘤壞死因子α（Tumour Necrosis Factor alpha，TNFα）作用的天然拮抗劑（像抗炎細(xì)胞因子，如IL-10和TGFβ），從而減少急性期反應(yīng)。其能夠降低ROM濃度的抗氧化防御構(gòu)件的增加，還會(huì)阻止NF-kB釋放，因此能夠抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生（Rimbach等，2002）。此外，其他重要的內(nèi)在抗炎系統(tǒng)可能是如Elsasser等（2006）所述的腎上腺髓質(zhì)素以及Ouchi和Walsh（2007）所述的脂聯(lián)素。

● 營養(yǎng)和炎癥

如果炎癥現(xiàn)象可以部分獨(dú)立于常見疾病，更重要的是，在同一種“疾病”中可以有不同的路徑，那么，正如Uauy（2007）指出的那樣，這意味著主要針對(duì)“感染”的免疫功能可以部分地與炎癥反應(yīng)區(qū)分開。而且，這可能是營養(yǎng)方面一種合理的具體方法：

○ 避免發(fā)生炎癥，因?yàn)檫m宜的營養(yǎng)可以保證組織的完整性，減少代謝疾病，且不受感染的影響；

○ 減少炎癥過程的水平（和長短），盡量減少其負(fù)面影響。

第一個(gè)方面本身是顯而易見的，我們只是提到多種營養(yǎng)物質(zhì)具有免疫調(diào)節(jié)功能（Suchner等，2000），這有助于減少病原體的感染和寄生蟲的寄生。其中一些是常量營養(yǎng)物質(zhì)，如氨基酸（谷氨酰胺、精氨酸、半胱氨酸、支鏈氨基酸和?；撬幔?、核苷酸和脂類（單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸），但也必須包括能量和蛋白質(zhì)（Uauy，2007）。其他微量營養(yǎng)物質(zhì)有維生素（維生素A、維生素D、維生素E和維生素C）以及微量元素（鐵、鋅和硒）（Maggini等，2007），它們各自在血漿中的載體蛋白——視黃醇結(jié)合蛋白（Retinol-Binding Protein，RBP）、轉(zhuǎn)鐵蛋白、血漿銅藍(lán)蛋白、白蛋白等也是很重要（Uauy，2007）。而且，Moore等（2006）在人類上的試驗(yàn)表明，產(chǎn)前或產(chǎn)后早期的營養(yǎng)缺乏可能會(huì)打亂免疫系統(tǒng)的發(fā)育。這證實(shí)了Koutsos和Klasing（2001）對(duì)家畜的建議：胚胎發(fā)育過程中的營養(yǎng)物質(zhì)缺乏或過量可能會(huì)影響動(dòng)物的免疫力，并可能會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物對(duì)疾病的易感性增加。

盡管如此，我們的主要興趣并不限于改善免疫細(xì)胞的功能，實(shí)際上這是良好營養(yǎng)的目標(biāo)，而且也包括在發(fā)生炎癥時(shí)減少炎癥反應(yīng)。事實(shí)上，后一種可能性在畜牧業(yè)中并不為人們所知，而且?guī)缀鯖]有被人們利用過。用營養(yǎng)工具來控制炎癥的嘗試并不是一種新的方法（Grimble，1992）。然而，在過去幾年中，大量增加的有關(guān)有益營養(yǎng)物質(zhì)及其作用機(jī)制的知識(shí)證明更加堅(jiān)定了應(yīng)用這一策略的正確性（圖3）。

正如由動(dòng)物生命早期的新科學(xué)表觀遺傳學(xué)所反映的那樣，基因與環(huán)境（營養(yǎng)）之間的相互作用也可能很重要。這種相互作用表明一些基因（以及在某些特定細(xì)胞中）可能暫時(shí)性或長時(shí)間被DNA的甲基化或翻譯后的組蛋白變化所抑制。例如，特別令人感興趣的是，雌性大鼠在懷孕期間喂給蛋白質(zhì)受限制的日糧，其所產(chǎn)的子代大鼠會(huì)出現(xiàn)肝臟中的過氧化物酶體增生物激活受體α（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alfa，PPARα）表達(dá)降低的情況（Burdge等，2007）。然而，PPARα被認(rèn)為可以引發(fā)奶牛的脂類代謝和酮?。―rackley，1999），但也能引發(fā)抗炎現(xiàn)象（Moraes等，2006）。當(dāng)與其配體多不飽和脂肪酸（Polyunsaturated Fatty Acids，PUFA）有關(guān)時(shí)，PPARα可以抑制NF-kB的釋放（Rimbach等，2002），從而抑制促炎基因的表達(dá)。

人們推薦的，能夠減輕人類炎癥反應(yīng)的第一批營養(yǎng)物質(zhì)是ω-3 PUFA和抗氧化劑（維生素C、維生素E、β-胡蘿卜素、聚苯乙烯、硒，等等）。除了通過二十碳五烯酸（Eicosapentaenoic Acid，EPA）與花生四烯酸（Simopoulos，2002）的競(jìng)爭來減少促炎類花生酸的釋放外，ω-3 PUFA似乎能夠調(diào)節(jié)多種會(huì)影響某些影響炎癥基因表達(dá)的核轉(zhuǎn)錄因子（PPARα、NF-kB、固醇調(diào)節(jié)元素1和PUFA調(diào)節(jié)元件；Carpentier，2001）。其他PUFA和共軛亞油酸（Conjugated Linoleic Acid，CLA）也被歸入抗炎營養(yǎng)物質(zhì)中（Williams，2000）；實(shí)際上它們是PPARα的配體，因此正如Ringseis和Eder（2009）所證明的通過抑制NF-kB而起作用。我們研究所圍繞圍產(chǎn)期奶牛所進(jìn)行的一些初步試驗(yàn)的結(jié)果似乎在畜牧業(yè)也很有應(yīng)用前途（Trevisi等，2008，2011b；Bertoni等，2012）。

作為能夠有效抑制炎癥的營養(yǎng)物質(zhì)，抗氧化劑的重要性不言而喻，因?yàn)镽OM可以從其抑制單位（Inhibitor-kB）中釋放NF-kB——一種促炎基因表達(dá)的核激活因子（Rimbach等，2002）。人們都了解維生素E、維生素C和胡蘿卜素的作用，但硒也被包括在這種機(jī)制中（McKenzie等，2002）。Bernabucci等（2005）強(qiáng)調(diào)了ROM及其與營養(yǎng)之間關(guān)系的重要性：體況過肥的母牛往往會(huì)在產(chǎn)犢時(shí)具有更多的氧化應(yīng)激，因此（見上文）TNFα釋放增多，這意味著機(jī)體有更多的炎癥，如O'Boyle等（2006）所證實(shí)的，這又導(dǎo)致了ROM再次釋放。因此，高水平的ROM是引發(fā)炎癥的一個(gè)原因（但它們也可能是炎癥造成的后果；Bertoni和Trevisi，2013），這可能提出了一種利用抗氧化酶來降低炎癥狀態(tài)以及圍產(chǎn)期母牛的某些疾病（其隨后會(huì)發(fā)生炎癥）發(fā)病率的嘗試（Aitken等，2009）。

然而，這可能會(huì)引發(fā)一些誤解，因?yàn)檠趸瘧?yīng)激本來就是泌乳早期活性代謝過程的結(jié)果，同時(shí)炎癥將會(huì)在之后發(fā)生。因此，Wullepit等（2009）在哺乳早期的小母牛上發(fā)現(xiàn)的結(jié)果非常有趣：沒有明確的跡象表明，這種較高的產(chǎn)奶量會(huì)改變母牛的血漿氧化狀態(tài)，提高小母牛對(duì)氧化應(yīng)激的敏感性。事實(shí)上，這并不完全排除氧化應(yīng)激可能會(huì)發(fā)生并因此會(huì)引起一定的炎癥損傷的可能性（Conner和Grisham，1996）。盡管如此，母牛在產(chǎn)犢期間頻繁發(fā)生炎癥（Bertoni等，2008）表明這些最先發(fā)生，并且抗炎作用在預(yù)防某些氧化應(yīng)激上非常重要。

其他抗炎營養(yǎng)物質(zhì)包括一些氨基酸，即谷氨酰胺，它可以改善動(dòng)物的腸道屏障功能（Calder和Newsholme，2002）。含硫氨基酸（谷胱甘肽來源）參與了抗氧化系統(tǒng)，因此它們也被認(rèn)為具有抗炎作用（Grimble，2002）。最近，維生素D3的活性態(tài)被認(rèn)為是由輔助性T1（Helper T1 cell，Th1）細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子的一個(gè)負(fù)調(diào)節(jié)因子，有利于Th2產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子（Flores，2005；Hewison，2012）。

然而，除了抗炎作用之外，營養(yǎng)介入的一種新方法可能會(huì)促進(jìn)炎癥消退（Serhan等，2008）。所涉及的分子會(huì)提供有效的信號(hào)，其會(huì)選擇性地阻止嗜中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤（具有抗炎作用），并且刺激單核細(xì)胞的非炎性匯集（其在沒有促炎介質(zhì)釋放的情況下發(fā)生）。同時(shí)，這些分子會(huì)激活巨噬細(xì)胞對(duì)微生物和凋亡的嗜中性粒細(xì)胞的吞噬作用，以及從發(fā)炎部位通過淋巴管系統(tǒng)增加吞噬細(xì)胞的排出；此外，它們會(huì)刺激參與抗菌防御分子的表達(dá)。這可以認(rèn)為是所謂的促消退現(xiàn)象，對(duì)于恢復(fù)體內(nèi)平衡是前驅(qū)性的，并且營養(yǎng)物質(zhì)與促消退介質(zhì)的前體有關(guān)：用于脂氧素的花生四烯酸和用于保護(hù)素和消退素的EPA/二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic Acid，DHA）。此外，它們的合成可以通過水楊酸加強(qiáng)（Calder，2008；Serhan等，2008）；不幸的是，我們研究所旨在刺激促消退介質(zhì)合成的一些初步研究在奶牛上未獲成功。

總之，炎癥是一個(gè)極昂貴的生理過程（除了營養(yǎng)素?fù)p失外，還會(huì)損害動(dòng)物的健康和福利），這意味著天然的反調(diào)節(jié)機(jī)制可以調(diào)節(jié)它（糖皮質(zhì)激素、一些細(xì)胞因子、抗氧化系統(tǒng)等）。盡管如此，還有一種能夠聯(lián)想到遺傳背景和改進(jìn)可能性的強(qiáng)烈的個(gè)體差異；此外，還存在一些在表觀遺傳學(xué)上能夠修飾促炎基因表達(dá)或能減緩促炎細(xì)胞因子釋放、或促進(jìn)炎癥消退的重要營養(yǎng)因素（ω-3 PUFA和CLA PUFA以及抗氧化劑都具有重大意義，但不是唯一的）。因此，如Calder（2008）所提出的那樣，即使還需要進(jìn)一步的研究，但培育出擁有不同炎性表型的動(dòng)物（如對(duì)炎癥刺激有不同的反應(yīng)）有可能會(huì)成為現(xiàn)實(shí)（圖3）。這可能會(huì)減少動(dòng)物不適的風(fēng)險(xiǎn)，從而會(huì)對(duì)它們的福利和生產(chǎn)效率產(chǎn)生積極的影響。

5.3 結(jié)論

毫無疑問，動(dòng)物的福利與其健康狀況密切相關(guān)，因?yàn)榇祟悊栴}除了感覺糟糕外還會(huì)引起疼痛和痛苦：所有的狀況都以低福利為特征。同時(shí)，營養(yǎng)對(duì)通過幾種不同機(jī)制獲得的良好健康是一個(gè)非常重要的促進(jìn)因子：

（1）正確的營養(yǎng)對(duì)于確保動(dòng)物擁有可抗擊細(xì)菌、病毒、真菌和寄生蟲（組織完整性和免疫細(xì)胞活性）侵害的高水平機(jī)體防御系統(tǒng)是至關(guān)重要的；

（2）避免營養(yǎng)物質(zhì)缺乏和過量，這可導(dǎo)致組織損傷或代謝紊亂，從而引發(fā)健康問題；

（3）利用安全飼料和飼喂技術(shù)，盡量減少有毒化合物的攝入（或通過胃腸道的共生微生物產(chǎn)生）：所有這些都會(huì)引起多種類型的健康問題。

然而，人們?cè)絹碓蕉嗟卣J(rèn)識(shí)到，較低的炎癥狀態(tài)是改善健康狀況的重要組成部分。事實(shí)上，它們?cè)诿庖叻磻?yīng)中是必不可少的，但也可能會(huì)帶來危險(xiǎn)（組織損傷、能量和營養(yǎng)浪費(fèi)、引發(fā)痛苦和疼痛等），因此相比它們的有益作用會(huì)帶來更多的負(fù)面影響（代謝性炎癥、慢性炎癥、自身免疫性疾病等）。

因此，健康狀況非常重要，不僅可以避免出現(xiàn)炎癥（即預(yù)防任何種類的疾病、外傷、組織損傷、氧化應(yīng)激等），而且可以減少和盡可能減輕所發(fā)生的炎癥。此外，在這方面，營養(yǎng)具有重要作用，因?yàn)槎喾N營養(yǎng)物質(zhì)（脂肪酸、氨基酸、微量營養(yǎng)物質(zhì)）對(duì)炎癥具有直接或間接（抗氧化）的作用。通過探索營養(yǎng)免疫調(diào)節(jié)的基本機(jī)制，實(shí)現(xiàn)營養(yǎng)資源的最佳利用，從而顯著提高動(dòng)物機(jī)體的抗病性和抵御能力（包括“合理”的炎癥反應(yīng)）。合理地利用營養(yǎng)物質(zhì)和PSM免疫調(diào)節(jié)作用的好處還包括開發(fā)出人類定制營養(yǎng)方案，并能使品種/基因型與畜禽合適的營養(yǎng)環(huán)境相匹配以獲得健康和免疫力。

因此，我們可以推斷，在任何生產(chǎn)系統(tǒng)中，更多地掌握營養(yǎng)和健康不同方面之間關(guān)系的知識(shí)對(duì)于讓動(dòng)物擁有更好的福利、表現(xiàn)出更好的生產(chǎn)性能和生產(chǎn)效率是至關(guān)重要的。